Insights sobre Variantes Genéticas e Risco de Doença

Muitas diferenças genéticas ligadas a doenças comuns estão em partes do nosso DNA que não codificam proteínas. Isso dificulta ver como essas diferenças genéticas afetam a saúde. Uma maneira de descobrir mais é através de um método chamado mapeamento de locus de traços quantitativos moleculares (QTL). Esse método nos ajuda a encontrar os genes e moléculas que podem estar envolvidos em como essas diferenças genéticas influenciam o risco de doenças. Fazendo isso, podemos criar testes específicos para ver como esses genes funcionam.

#Aplicações dos Dados de QTL Molecular

Os dados reunidos de estudos de QTL molecular podem ser úteis em várias áreas da medicina. Por exemplo, podem ajudar a encontrar novos alvos para medicamentos, entender como os medicamentos funcionam e seus possíveis efeitos colaterais, identificar novos usos para medicamentos existentes e descobrir marcadores de saúde importantes.

#Pesquisas Anteriores sobre Mapeamento de QTL

A maioria das pesquisas anteriores sobre mapeamento de QTL focou em um tipo de molécula, seja expressão gênica ou proteínas. Para entender completamente como as diferenças genéticas levam a vários traços, precisamos olhar para dados de diferentes tipos de moléculas juntos. Ter múltiplos tipos de dados do mesmo grupo de pessoas facilita a análise e validação dos nossos achados. Por exemplo, usar análise de mediação nos ajuda a ver como diferentes traços podem estar conectados por meio de caminhos genéticos compartilhados.

#O Estudo INTERVAL

Nesse estudo, usamos dados do projeto INTERVAL, uma grande fonte de informações de cerca de 50.000 doadores de sangue. Esse estudo coletou informações detalhadas sobre várias moléculas biológicas. Focamos em QTLs de expressão gênica e splicing usando dados de RNA-sequenciamento de mais de 4.700 indivíduos. Também combinamos esses dados com outras informações moleculares coletadas do mesmo grupo, como níveis de proteínas e metabolitos.

#Descobertas sobre Expressão Gênica e Splicing

Através do RNA-sequenciamento de amostras de sangue, analisamos os níveis de expressão de mais de 19.000 genes e mais de 111.000 eventos de splicing nesses genes. Identificamos muitos genes com conexões significativas com seus níveis de expressão, que definimos como "cis-eGenes." Isso significa que algumas diferenças genéticas foram encontradas para afetar diretamente a expressão desses genes.

Descobrimos um número considerável de genes que tinham conexões significativas com eventos de splicing, definidos como "cis-sGenes." Alguns desses genes foram novas descobertas que não foram encontradas em outros estudos. Isso mostra como é importante examinar a expressão gênica e os eventos de splicing juntos.

#Investigação dos Efeitos Genéticos

Exploramos mais a fundo como as diferenças genéticas influenciam a expressão gênica e o splicing. Encontramos muitos efeitos genéticos compartilhados entre diferentes traços, que avaliamos usando ferramentas estatísticas. Também buscamos como essas diferenças genéticas podem afetar outros traços no futuro através da análise de mediação.

#Efeitos Genéticos na Expressão Gênica Distal

Em seguida, investigamos os impactos de variantes genéticas em genes localizados mais longe do local onde a variante ocorre, que chamamos de "Trans-regulação." Essa análise nos ajuda a entender como variantes genéticas podem influenciar outros genes indiretamente.

Identificamos muitos genes que estavam significativamente associados à trans-regulação, fornecendo insights sobre como certas variantes podem impactar múltiplos genes simultaneamente. Também descobrimos que esses genes frequentemente estavam ligados a funções comuns, como regular como os genes são expressos ou como o corpo responde a fatores externos.

#Conexões Genéticas Compartilhadas

Comparamos os QTLs transcricionais que identificamos com outros tipos de QTLs moleculares dos mesmos participantes do estudo. Através de análises de colocalização, buscamos conexões entre sinais genéticos em diferentes tipos de moléculas, incluindo proteínas e metabolitos. Isso revelou um número significativo de efeitos genéticos compartilhados entre diferentes traços moleculares.

#Entendendo o Papel do Splicing

O splicing, que envolve a remoção de certas partes do RNA, parece desempenhar um papel crucial em como variantes genéticas impactam os níveis de proteínas no corpo. Descobrimos que muitos eventos de splicing afetavam a produção de formas de proteínas ao mudar quais partes do RNA eram incluídas ou descartadas.

Por exemplo, o splicing de certos genes afeta a produção de formas de proteína que podem circular no sangue. Isso acrescenta mais uma camada de complexidade sobre como as diferenças genéticas podem influenciar a saúde.

#Avaliando o Impacto das Variantes Genéticas na Saúde

Para entender melhor como as variantes genéticas contribuem para a saúde, analisamos sinais genéticos associados a várias condições de saúde. Encontramos que muitos desses sinais se sobrepunham aos genes e eventos de splicing que identificamos em nossas análises. Ao examinar essas sobreposições, conseguimos ver potenciais caminhos pelos quais as diferenças genéticas poderiam influenciar o risco de doenças.

Por exemplo, encontramos conexões entre variações de splicing no gene do receptor de interleucina-7 e condições como eczema. Isso sugere que entender o splicing pode revelar novas formas como a genética desempenha um papel na doença.

#COVID-19 e Fatores Genéticos

Dado o impacto generalizado da COVID-19, avaliamos como nossas descobertas se relacionavam com fatores genéticos que influenciam a suscetibilidade e a gravidade dessa doença. Encontramos várias conexões entre as variações genéticas associadas à COVID-19 e os genes e eventos de splicing que estudamos. Isso indica que nosso trabalho pode lançar luz sobre a genética subjacente da suscetibilidade a doenças.

#Importância das Variantes Não Codificadoras de Proteínas

A maioria das diferenças genéticas ligadas a traços comuns é encontrada em regiões não codificadoras do DNA. Isso reforça a importância de estudar essas áreas para entender como elas contribuem para o risco de doenças. Embora tenhamos feito avanços significativos, mais dados moleculares abrangentes são necessários para definir como essas variantes operam e interagem.

#Conclusões e Direções Futuras

Nossas descobertas têm amplas implicações para entender a base genética de doenças complexas. Ao mapear as ligações genéticas entre traços e resultados de saúde através de análises sistemáticas, podemos construir uma imagem mais clara de como a genética impacta a saúde.

Ainda há muito trabalho a ser feito. Coletar mais dados de populações diversas e utilizar técnicas analíticas avançadas será crucial para expandir nosso entendimento sobre variantes genéticas e seus papéis na saúde e na doença.

Essa pesquisa serve como uma base para futuras explorações sobre as redes genéticas que influenciam a saúde humana, abrindo novas possibilidades para tratamentos e intervenções. As descobertas e dados apresentados aqui são esperados como inestimáveis para esforços contínuos de pesquisa em genética e biologia molecular.