AARS2: Um Jogador Chave na Saúde do Coração

Doença cardiovascular (DCV) é uma das principais causas de morte no mundo todo. Um tipo comum de DCV é o Infarto do Miocárdio (IM), que acontece quando o fluxo sanguíneo para o coração é bloqueado. Essa condição afeta cerca de 1 a 2 por cento dos adultos e pode levar a problemas de saúde sérios, incluindo insuficiência cardíaca e morte súbita. O IM geralmente é causado pelo acúmulo de placa nas artérias, o que restringe o fluxo sanguíneo. Quando alguém tem um IM, as células do músculo cardíaco (cardiomiócitos) podem morrer, levando à inflamação e formação de tecido cicatricial no coração.

Os pesquisadores estão focados em encontrar maneiras de proteger essas células do músculo cardíaco e reduzir as cicatrizes que ocorrem após um IM. Ao melhorar a resposta imunológica e os processos de reparo cardíaco, eles esperam melhorar a recuperação e a função geral do coração.

#Envelhecimento e Função Cardíaca

À medida que as pessoas envelhecem, seus corações se tornam mais vulneráveis a diferentes doenças, incluindo condições em que o coração não recebe sangue suficiente, conhecidas como isquemia miocárdica. Um grande problema com corações envelhecidos é que as células do músculo cardíaco têm uma capacidade limitada de regenerar (se reparar). Quando essas células morrem, isso pode afetar o funcionamento do coração, levando a insuficiência cardíaca.

Quando o coração não recebe oxigênio suficiente, ele tem dificuldade em gerar energia porque depende de um processo chamado fosforilação oxidativa (OXPHOS) que requer oxigênio. Durante um evento isquêmico, as células do coração mudam de usar oxigênio para energia para um processo menos eficiente chamado Glicólise. No entanto, quando essas células estão sob estresse severo, elas podem produzir substâncias prejudiciais, levando a danos e morte celular.

As Mitocôndrias, as usinas de energia da célula, são críticas para a produção de energia. Quando não funcionam corretamente, isso provoca uma diminuição na produção de energia e pode contribuir para várias doenças cardíacas. As proteínas mitocondriais, que são importantes para esses processos energéticos, podem ser afetadas por mutações, levando a condições como a cardiomiopatia, uma doença que afeta o músculo cardíaco.

#Entendendo as Aminoacil-tRNA Syntetases Mitocondriais

As aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais (mt-AARSs) são enzimas importantes que ajudam a traduzir informações genéticas em proteínas. Elas ligam aminoácidos específicos a moléculas de RNA transportador (tRNA) correspondentes, garantindo que as proteínas sejam feitas corretamente. Existem genes que codificam essas mt-AARSs, e mutações neles estão frequentemente ligadas a doenças mitocondriais.

Uma dessas enzimas críticas é a alanyltRNA sintetase (AARS2), que ajuda a conectar o aminoácido alanina ao seu respectivo tRNA. Mutações no gene AARS2 têm sido associadas a problemas cardíacos, principalmente em bebês e crianças. Embora saibamos que AARS2 é importante, como sua ausência leva a doenças cardíacas ainda não é totalmente compreendido. Há potencial para que AARS2 seja alvo de tratamentos relacionados a doenças cardíacas.

#O Papel da Piruvato Quinase

A piruvato quinase é outra proteína importante no metabolismo energético. Ela converte fosfoenolpiruvato em piruvato, a etapa final da glicólise. Existem diferentes formas de piruvato quinase, conhecidas como PKM1 e PKM2. Essas formas são feitas do mesmo gene, mas têm funções diferentes em vários tecidos. PKM1 é encontrado principalmente em tecidos adultos, enquanto PKM2 está presente em muitas células e é regulado de forma complexa.

Mostrou-se que PKM2 ajuda as células do músculo cardíaco a se recuperar da isquemia (falta de fluxo sanguíneo). No entanto, ainda não está claro como os níveis de PKM2 mudam durante doenças cardíacas e como isso pode ser regulado.

#Investigando a Função da AARS2 em Células Cardíacas

Estudos anteriores indicaram que AARS2 se liga ao lactato, que é importante no metabolismo do coração e dos músculos. No entanto, não se sabe muito sobre o que AARS2 faz nas células do coração. Experimentos iniciais mostraram que aumentar os níveis de AARS2 não afetou certos processos metabólicos nas células do músculo cardíaco. Portanto, os pesquisadores se propuseram a investigar o papel exato de AARS2 em células cardíacas durante condições estressantes, como a isquemia.

Usando modelos de camundongos especiais, os pesquisadores conseguiram remover seletivamente AARS2 das células do coração. Isso permitiu que eles estudassem o que acontece com a função cardíaca quando AARS2 está ausente. O objetivo era entender como a perda de AARS2 afeta o metabolismo energético, a saúde celular e a função geral do coração.

#Função Cardíaca e Deficiência de AARS2

Quando AARS2 foi deletada das células cardíacas em modelos de camundongos, isso levou a várias questões. A função cardíaca diminuiu e surgiram sinais de insuficiência cardíaca. Especificamente, houve um aumento na morte celular, evidenciado por marcadores de apoptose (morte) celular e uma mudança nos níveis de proteínas de anti-apoptose (que previnem a morte celular) para pro-apoptose (que incentivam a morte celular).

As células do coração com deficiência de AARS2 também mostraram problemas com o metabolismo energético. Testes que medem como as células consomem oxigênio indicaram que a produção de energia estava significativamente prejudicada. Isso mostrou que, sem AARS2, as células do coração lutam para produzir energia suficiente, o que é vital para a sua sobrevivência.

#Superexpressão de AARS2 e Recuperação da Função Cardíaca

Para entender melhor o papel da AARS2, os pesquisadores criaram camundongos que superexpressavam AARS2 especificamente nas células do coração. Isso levou a uma melhor função cardíaca após um IM. Os camundongos que superexpressaram mostraram uma melhoria na forma como seus corações bombeavam sangue e reduziram a fibrose (cicatrização) em comparação com os camundongos controle.

Apesar dessas melhorias, quando os pesquisadores procuraram mudanças na proliferação (aumento no número) de células do coração ou no desenvolvimento de novos vasos sanguíneos, não encontraram diferenças significativas. Isso sugeriu que os efeitos benéficos da superexpressão de AARS2 na função cardíaca não estavam ligados ao aumento no número de células ou novos vasos sanguíneos, mas provavelmente relacionados a uma melhor sobrevivência celular sob estresse.

#AARS2 e Sobrevivência Celular

O papel protetivo de AARS2 nas células cardíacas contra o estresse foi reforçado pela observação de níveis diminuídos de marcadores associados à morte celular. Especificamente, as células cardíacas com níveis mais altos de AARS2 apresentaram menos apoptose e mostraram melhor saúde no geral.

Em condições estressantes, os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células diminuíram com a superexpressão de AARS2. As ROS são subprodutos prejudiciais do metabolismo que podem danificar as células. Assim, AARS2 não apenas ajuda a aumentar a produção de energia por meio da glicólise, mas também reduz os efeitos prejudiciais do estresse oxidativo.

#Mudanças Metabólicas Induzidas por AARS2

A superexpressão de AARS2 levou a mudanças significativas no metabolismo das células cardíacas. Os pesquisadores encontraram níveis aumentados de lactato e piruvato, que são produtos da glicólise. Isso indicou que a superexpressão de AARS2 mudou a produção de energia das células do coração de depender do oxigênio para um modelo mais glicolítico. Essa mudança permitiu que as células produzissem energia mesmo quando o oxigênio era escasso, o que é vital em condições como a isquemia.

#O Papel de PKM2 nos Benefícios da AARS2

Central para as mudanças metabólicas induzidas pela AARS2 está a regulação do PKM2. Quando os níveis de AARS2 aumentam, os níveis de PKM2 também aumentam, um jogador chave na glicólise. Esse aumento apoia a capacidade das células cardíacas de converter glicose em energia de forma eficiente, mesmo em condições difíceis.

O equilíbrio entre dimers e tetrameros de FK2 – duas formas de PKM2 – também é crucial. A forma dimérica promove a glicólise, enquanto a forma tetramérica está ligada à fosforilação oxidativa. A superexpressão de AARS2 aumenta a relação de dimers de PKM2, favorecendo assim a glicólise. Isso é significativo porque melhorar a glicólise é um mecanismo de sobrevivência para células cardíacas que enfrentam baixos níveis de oxigênio.

#Potencial Terapêutico de AARS2

As descobertas apontam a AARS2 como um alvo terapêutico promissor para doenças cardíacas. Ao potencialmente aumentar os níveis de AARS2 ou promover sua atividade nas células cardíacas, pode ser possível melhorar a função cardíaca após danos causados por condições como IM. Nesse contexto, tratamentos que aumentam a atividade do PKM2 também podem ser benéficos, pois poderiam ajudar a restaurar o metabolismo energético normal nas células do coração.

Um composto específico, TEPP-46, mostrou promessa em ativar o PKM2. O tratamento com TEPP-46 melhorou a função cardíaca e reduziu danos em modelos de camundongos que não tinham AARS2. Isso sugere que terapias voltadas para ativar o PKM2 poderiam fornecer um efeito benéfico para pacientes que sofrem de condições cardíacas.

#Direções Futuras

Apesar do progresso, ainda são necessárias mais pesquisas para entender completamente o papel da AARS2 na saúde e na doença cardíaca. Explorar as interações específicas entre AARS2, PKM2 e outras vias metabólicas poderia abrir portas para novos tratamentos. Além disso, futuros estudos devem envolver sujeitos humanos para validar as descobertas em cenários do mundo real.

Investigar como AARS2 influencia a tradução de outras proteínas importantes também poderia fornecer uma visão mais completa de seu papel na saúde do coração. No geral, essa pesquisa destaca a importância do metabolismo celular na manutenção da função cardíaca, especialmente em condições de estresse.

#Conclusão

A doença cardiovascular apresenta um desafio significativo em todo o mundo. Entender o papel de fatores como a AARS2 na função celular cardíaca e no metabolismo pode levar a novas estratégias terapêuticas. Ao focar em vias metabólicas e aumentar a capacidade das células do coração de sobreviver e prosperar, pode ser possível melhorar os resultados para indivíduos com doenças cardíacas. O potencial de manipular essas vias oferece esperança para tratamentos mais eficazes no futuro.