Nova Esperança no Tratamento do Câncer de Próstata
Pesquisas mostram que engajadores biespecíficos podem melhorar as terapias para câncer de próstata.
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Índice
O câncer de próstata (PCa) é uma preocupação de saúde significativa e uma das principais causas de morte entre os homens. Ele representa uma grande parte dos novos casos de câncer diagnosticados e das mortes relacionadas ao câncer. Isso mostra a necessidade de melhores tratamentos e estratégias de manejo para o câncer de próstata.
Um elemento importante na pesquisa sobre câncer de próstata é uma proteína chamada Antígeno de Membrana Específico da Próstata (PSMA). O PSMA é encontrado em baixas quantidades em tecidos saudáveis, mas está presente em quantidades muito maiores nas células do câncer de próstata. Isso faz do PSMA um bom alvo tanto para imagens quanto para terapia relacionada ao câncer de próstata.
Abordagens de Imunoterapia
Os avanços recentes no tratamento do câncer incluem a imunoterapia, que usa o sistema imunológico do corpo para combater o câncer. Esse método mostrou resultados promissores para cânceres de sangue e agora está sendo testado para tumores sólidos, incluindo o câncer de próstata.
Um exemplo de imunoterapia é o Sipuleucel-T, uma vacina que usa as próprias células imunológicas do paciente para atacar o câncer de próstata. Ele foi aprovado para tratar câncer de próstata avançado. Outros tratamentos, como vacinas baseadas em vírus, buscam estimular uma resposta imunológica contra as células do câncer de próstata. Outra abordagem visa bloquear sinais que inibem as células imunológicas de matar células cancerígenas.
Anticorpos monoclonais, que são proteínas especialmente desenhadas, também estão sendo estudados por sua capacidade de direcionar o PSMA no câncer de próstata. Esses anticorpos podem ou matar diretamente as células cancerígenas ou aumentar a resposta imunológica para destruir os tumores.
Engajadores de Monócitos Bispecíficos
Os pesquisadores estão agora desenvolvendo um novo tipo de tratamento que combina o direcionamento de células do câncer de próstata e células imunológicas. Isso é feito usando o que é conhecido como engajador de monócitos bispecífico. Esse engajador direciona o PSMA nas células do câncer de próstata e um receptor chamado receptor Fc gama I (FcγRI) nas células imunológicas.
A parte do engajador que visa o PSMA é baseada em um anticorpo previamente desenvolvido que se liga especificamente ao PSMA. A outra parte do engajador mira o receptor FcγRI nas células imunológicas. Juntos, esses componentes permitem que o engajador ative as células imunológicas para atacar as células cancerígenas.
Em experimentos, o engajador bispecífico foi capaz de ativar efetivamente as células imunológicas e matar células do câncer de próstata mesmo em concentrações muito baixas. Isso sugere que ele tem potencial para ser uma opção de tratamento eficaz e eficiente para os pacientes.
Produção e Purificação dos Engajadores
Criar esses engajadores bispecíficos envolve várias etapas. Primeiro, o material genético necessário para produzir os engajadores é construído. Variações do engajador são feitas para testar sua eficácia e propriedades. Essas variações são então expressas em células especiais conhecidas como células de inseto, que são usadas para produzir as proteínas.
Após a produção dos engajadores, eles são purificados da cultura celular para garantir que estão livres de impurezas. Cientistas usam várias técnicas para confirmar que esses engajadores são puros e funcionais.
Entendendo a Funcionalidade dos Engajadores
A funcionalidade dos engajadores bispecíficos é cuidadosamente examinada. Um aspecto importante é quão bem os engajadores se ligam às suas proteínas-alvo na superfície das células cancerígenas e imunológicas. Experimentos mostraram que os engajadores conseguiam se ligar especificamente aos alvos pretendidos, confirmando sua eficácia.
Além da ligação, os pesquisadores também medem o quão bem os engajadores ativam as células imunológicas. Isso é feito analisando a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que são moléculas que podem matar células cancerígenas. Os engajadores mostraram aumentar significativamente a produção de ROS quando as células imunológicas interagiram com as células do câncer de próstata.
Fagocitose e Ativação Imunológica
Outra função chave dos engajadores é promover a fagocitose, um processo onde as células imunológicas engolfam e destroem as células cancerígenas. Quando as células imunológicas reconhecem células cancerígenas marcadas pelos engajadores, elas iniciam a fagocitose. Em experimentos, foi descoberto que os engajadores podiam levar efetivamente as células imunológicas a engolfar as células do câncer de próstata.
Essa habilidade de induzir a fagocitose é crucial para combater o câncer. Isso significa que as células imunológicas podem matar ativamente as células cancerígenas em vez de apenas esperar que o câncer seja eliminado por outros meios.
Microambiente Tumoral e Macrófagos
O microambiente tumoral desempenha um papel significativo em como o câncer se desenvolve e responde ao tratamento. Células imunológicas, como macrófagos, são abundantes nos tumores. Essas células podem ter papéis diferentes, seja promovendo ou suprimindo o crescimento tumoral.
O objetivo é mudar o comportamento desses macrófagos para apoiar a eliminação do câncer. Várias estratégias, incluindo pequenas moléculas e células imunológicas engenheiradas, estão sendo testadas para aumentar os efeitos antitumorais dos macrófagos. Os engajadores bispecíficos desenvolvidos nesta pesquisa visam ativar diretamente os macrófagos para atacar as células do câncer de próstata.
Comparando Novos Tratamentos
Os engajadores bispecíficos são comparados com tratamentos tradicionais como anticorpos monoclonais. Embora os anticorpos de comprimento total possam fornecer uma ação mais longa no corpo, os engajadores bispecíficos são menores e podem penetrar nos tumores de maneira mais eficaz. Isso pode levar a melhores resultados na busca por células cancerígenas sem o mesmo nível de efeitos colaterais.
No entanto, é importante equilibrar as vantagens de tamanho e eficácia com as desvantagens do tempo de circulação no corpo. O objetivo final é refiná-los e melhorá-los para que possam ser usados com sucesso em ambientes clínicos.
Direções Futuras
A pesquisa mostra promessa para os engajadores bispecíficos de monócitos no tratamento do câncer de próstata e potencialmente de outros cânceres também. Mais otimização é necessária para melhorar seu desempenho, incluindo testes em modelos vivos. Os resultados indicam que esses engajadores podem ser a chave para o desenvolvimento de novas Imunoterapias.
Em conclusão, o desenvolvimento de engajadores bispecíficos oferece uma nova via para tratar o câncer de próstata ao ativar o sistema imunológico do corpo. Com mais pesquisa e refinamento, esses agentes podem levar a novos tratamentos eficazes para pacientes lutando contra o câncer de próstata e outros tumores sólidos.
Título: Targeting prostate cancer by new bispecific monocyte engager directed to prostate-specific membrane antigen
Resumo: Prostate cancer (PCa) ranks as the second leading cause of cancer-related deaths among men in the United States. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) represents a well-established biomarker of PCa and its levels correlate positively with the disease progression, culminating at the stage of metastatic castration-resistant prostate cancer. Due to its tissue-specific expression and cell surface localization, PSMA shows superior potential for precise imaging and therapy of PCa. Antibody-based immunotherapy targeting PSMA offers the promise of selectively engaging the host immune system with minimal off-target effects. Here we report on the design, expression, purification, and characterization of a bispecific engager, termed 5D3-CP33, that efficiently recruits macrophages to the vicinity of PSMA-positive cancer cells mediating PCa death. The engager was engineered by fusing the anti-PSMA 5D3 antibody fragment to a cyclic peptide 33 (CP33) selectively binding the Fc gamma receptor I (Fc{gamma}RI/CD64) on the surface of phagocytes. Functional parts of 5D3-CP33 engager revealed nanomolar affinity for PSMA and Fc{gamma}RI/CD64 with dissociation constants of KD = 3 nM and KD = 140 nM, respectively. At a concentration as low as 0.3 nM, the engager was found to trigger production of reactive oxygen species by U937 monocytic cells in the presence of PSMA-positive cells. Moreover, flow cytometry analysis demonstrated antibody-dependent cell-mediated phagocytosis of PSMA-positive cancer cells by U937 monocytes when exposed to 0.1 nM 5D3-CP33. Our findings illustrate that 5D3-CP33 effectively and specifically activates monocytes upon PSMA-positive target engagement, resulting in the elimination of tumor cells. The 5D3-CP33 engager can thus serve as a promising lead for the development of new immunotherapy tools for the efficient treatment of PCa.
Autores: Zora Novakova, G. Das, J. Ptacek, B. Havlinova, J. Nedvedova, C. Barinka
Última atualização: 2024-07-08 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602163
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602163.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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