Estratégia Inovadora de Vacina Baseada em HSV Alvo do HIV

A luta contra a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), causada pelo vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-1), é um grande problema de saúde global. Em 2022, cerca de 39 milhões de pessoas vivem com HIV-1. Atualmente, não existe cura completa ou vacina preventiva para infecções por HIV-1. A Terapia Antirretroviral (TAR) pode manter o vírus sob controle, mas parar a TAR geralmente faz o vírus voltar rapidinho. Por isso, encontrar novas formas de lidar com a latência do HIV é uma necessidade urgente.

Uma abordagem que está sendo considerada é a estratégia "Shock and Kill". Esse método visa despertar as células infectadas por HIV que estão dormentes (Shock) para que elas expressam o vírus e possam então ser eliminadas (Kill). Isso pode envolver usar o sistema imunológico do corpo, especificamente células imunes especiais chamadas linfócitos T citotóxicos (CTLs), para destruir essas células ativadas. Vários agentes que podem ajudar a reativar o HIV-1 dormente foram testados, mas nenhum ainda provou ser ideal para uso em pacientes.

#Vírus Herpes Simples (HSV)

O vírus herpes simplex (HSV) é um vírus que tem um grande genoma de DNA e pode produzir muitas proteínas. Versões modificadas do HSV foram usadas em vários tratamentos, incluindo terapia gênica e viroterapia oncolítica, que tem como alvo o câncer. Um exemplo notável é o talimogene laherparepvec (T-VEC), que é uma variante do HSV aprovada para tratar melanoma maligno.

Tratamentos baseados em HSV recombinante também foram testados por sua capacidade de entregar genes que podem ajudar a combater doenças infecciosas. Pesquisas iniciais mostraram que vacinas baseadas em HSV poderiam estimular respostas imunes fortes em modelos animais, oferecendo proteção parcial contra infecções virais. Além disso, há evidências de que CTLs que atacam especificamente o HIV podem ajudar a controlar o vírus.

Importante, estudos mostraram que a co-infecção com HSV pode agravar a infecção por HIV, levando a cargas virais mais altas e uma progressão mais rápida da doença. Algumas pesquisas sugerem que o HSV pode ativar reservatórios ocultos de HIV, oferecendo um duplo benefício: estimular uma Resposta Imune enquanto acorda o vírus dormente.

#Vacina Terapêutica Bifuncional Baseada em HSV

Dada a capacidade do HSV de provocar respostas imunes e ativar reservatórios de HIV, uma nova estratégia foi proposta: uma vacina baseada em HSV modificada para tratar o HIV. A ideia é criar uma versão do HSV que possa não só reativar o HIV oculto, mas também estimular o sistema imunológico a responder contra ele.

Experimentos recentes mostraram que uma versão do HSV que não tem uma proteína específica (ICP34.5) pode reativar o HIV de forma mais eficaz do que a cepa padrão. Esse HSV modificado foi testado em uma linha celular que abriga um provírus do HIV latente. Os resultados mostraram aumento na expressão de marcadores relacionados à ativação do HIV em células tratadas com o HSV modificado. Resultados semelhantes foram observados com outras linhas celulares que abrigam HIV latente.

Experimentos adicionais revelaram que quando o HSV modificado interagia com essas células, ele desencadeava uma resposta imune mais forte, especialmente em relação a certas proteínas conhecidas por estarem envolvidas na replicação do HIV. Trabalhando através de caminhos celulares específicos, esse construto de HSV modificado provou ser mais eficaz em reativar o HIV do que outros tratamentos.

#Mecanismo de Ação

Investigar como o HSV modificado pode reativar o HIV revelou que ele afeta vias de sinalização específicas cruciais para a expressão do HIV. Uma via de interesse é a via IKK-NF-κB, que desempenha um papel nas respostas inflamatórias e na regulação da expressão gênica. O HSV modificado parecia aumentar a atividade dessa via, permitindo uma maior expressão dos genes do HIV.

O HSV modificado também interage com outra proteína, o fator de choque térmico 1 (HSF1), que é conhecido por regular a resposta ao estresse e foi ligado à ativação do HIV. A interação leva a uma mudança na atividade do HSF1, sugerindo que o HSV modificado também pode influenciar como o sistema imunológico reage ao HIV.

#Testes em Camundongos

Para avaliar a eficácia dessa estratégia, várias versões da vacina baseada em HSV modificada foram testadas em camundongos. O objetivo era ver se essas vacinas poderiam provocar uma resposta imune forte, especialmente contra proteínas específicas do vírus SIV, que é parecido com o HIV. As vacinas mostraram potencial em aumentar as respostas imunes, indicando que poderiam ser eficazes em treinar o sistema imunológico a reconhecer e lutar contra o vírus.

Os dois grupos experimentais que receberam as vacinas modificadas demonstraram aumentos significativos em células imunes capazes de atacar as proteínas do SIV. Esses achados sugerem que as vacinas baseadas em HSV modificadas poderiam treinar efetivamente o sistema imunológico a reconhecer e responder ao HIV.

#Testes em Macacos

Depois dos resultados positivos nos estudos com camundongos, o foco mudou para testar as vacinas baseadas em HSV modificadas em macacos rhesus, que frequentemente são usados como modelo para doenças humanas. Os macacos estavam infectados com SIV e recebendo TAR para manter o vírus sob controle.

O grupo vacinado recebeu a vacina baseada em HSV modificada, enquanto os grupos de controle receberam uma solução salina ou uma vacina de HSV não modificada. Após a vacinação, os pesquisadores monitoraram a carga viral no plasma dos animais e avaliaram as respostas imunes.

Os resultados mostraram que os macacos tratados com a vacina de HSV modificada tiveram respostas imunes aumentadas específicas para SIV e um atraso na recorrência viral depois de parar a TAR. Em contraste, aqueles nos grupos de controle experimentaram uma recorrência viral mais rápida.

O estudo também mediu os níveis de DNA integrado do SIV nos tecidos para avaliar o potencial de latência viral. O grupo da vacina de HSV modificada mostrou reduções significativas nos níveis de DNA do SIV em comparação com os grupos de controle. Isso indica um possível efeito na redução do tamanho do reservatório viral.

No geral, os construtos baseados em HSV modificados não só reativaram o SIV latente, mas também estimularam uma resposta imune para ajudar a controlar o vírus.

#Direções Futuras

Embora esses achados sejam promissores, ainda existem desafios a serem superados. Os estudos atuais envolviam um número pequeno de macacos, e futuras pesquisas devem incluir mais sujeitos para validar ainda mais os resultados. Além disso, embora a vacina de HSV modificada tenha atrasado a recorrência viral, não eliminou completamente o vírus, sugerindo que mais trabalho é necessário para otimizar o regime de tratamento.

O objetivo de alcançar uma cura funcional para o HIV continua sendo uma prioridade. Os resultados promissores do uso do HSV modificado fornecem insights para fazer avanços significativos em direção a esse objetivo. Investigações adicionais sobre os mecanismos por trás dessas respostas, assim como estudos maiores, podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias de tratamento eficazes para o HIV e infecções relacionadas.

#Conclusão

A luta contra a AIDS continua sendo uma preocupação urgente na saúde global. A estratégia da vacina baseada em HSV modificada representa uma nova abordagem que não só visa acordar o HIV dormente, mas também provocar uma resposta imune forte para combater o vírus. Estudos iniciais em camundongos e macacos mostraram que essa estratégia poderia levar a avanços significativos na busca por um tratamento eficaz para o HIV. Pesquisas contínuas podem ajudar a refinar e desenvolver essa abordagem em uma opção viável para aqueles afetados pelo HIV, contribuindo para o objetivo maior de erradicar a AIDS.