Novos remédios mostram potencial em atacar células senescentes

A Senescência Celular (SC) é um processo onde as células param de se dividir e entram em um estado de parada de crescimento permanente. Isso pode rolar por causa de vários estresses que podem prejudicar as células. Quando as células ficam senescentes, elas mostram características únicas, como mudar de forma para parecerem maiores e mais planas. Elas podem acumular certas substâncias como lisossomos e proteínas mal dobradas dentro delas.

Além dessas mudanças físicas, as células senescentes (CSs) também alteram como expressam seus genes. Elas podem liberar moléculas como citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento para o ambiente ao redor. Essa mistura, conhecida como fenótipo secretor associado à senescência (SASP), pode impactar células vizinhas e incentivar um estado de inflamação no corpo.

Uma característica marcante das CSs é a capacidade de sobreviver mesmo quando a morte celular programada (apoptose) normalmente aconteceria. Essa sobrevivência se deve a certos caminhos, conhecidos como vias anti-apoptóticas de células senescentes (SCAPs), que ajudam essas células a escaparem da morte. Com o tempo, o número de CSs pode aumentar em diferentes órgãos e tecidos, contribuindo para doenças crônicas que muitas vezes estão relacionadas ao envelhecimento.

#Genes Chave e Senolíticos

Os pesquisadores identificaram vários genes que, se silenciados usando técnicas como interferência de RNA, podem levar à morte das CSs. Exemplos desses genes incluem efrinas (como EFNB1 ou EFNB3), PIK3CD, CDKN1A, SERPINE1, PDGFB e BCL-xL. Essa descoberta levou ao desenvolvimento da primeira leva de senolíticos-medicamentos que visam essas CSs. Dasatinibe (D) e Quercetina (Q) são exemplos desses medicamentos que podem matar células senescentes de forma seletiva.

Diferente das abordagens tradicionais que focam em um único medicamento para um único problema, esses senolíticos iniciais foram projetados para atuar em múltiplas SCAPs. Essa abordagem de múltiplos alvos pode tornar o tratamento mais eficaz. Por exemplo, Fisetina, um flavonoide, e a combinação de D + Q têm sido o foco de muitos estudos. Embora os mecanismos detalhados de como D + Q funcionam não sejam totalmente compreendidos, parece que eles interrompem múltiplos sinais de sobrevivência que mantêm as CSs vivas.

A remoção das CSs usando senolíticos tem potenciais benefícios, como retardar ou reverter doenças crônicas ligadas ao envelhecimento. Exemplos dessas doenças incluem degeneração espinhal, problemas renais na diabetes, endurecimento das artérias, cicatrização dos pulmões e inflamação no tecido adiposo. Estudos em camundongos mostraram que eliminar CSs pode levar a uma vida mais longa e saudável.

#Encontrando Novos Senolíticos

Em pesquisas recentes, os cientistas buscaram identificar tanto medicamentos aprovados quanto experimentais que poderiam atuar como senolíticos. Eles focaram em drogas que poderiam inibir várias SCAPs de uma vez. Para encontrar essas, utilizaram vários métodos computacionais, como quimioinformática e simulações de dinâmica molecular. Depois, testaram os medicamentos identificados em dois modelos diferentes de senescência celular, usando células pulmonares humanas.

#Buscando Compostos Similares

Para achar novos medicamentos com propriedades senolíticas, os pesquisadores usaram técnicas de busca por similaridade estrutural. Esse método se baseia na ideia de que compostos com estruturas semelhantes podem ter efeitos parecidos. Analisando várias impressões digitais de senolíticos conhecidos, identificaram um grupo de 200 medicamentos-100 aprovados pelo FDA e 100 experimentais-que compartilhavam semelhanças.

Os pesquisadores avaliaram certas propriedades desses medicamentos para confirmar que estavam alinhados com as características dos senolíticos conhecidos. Apesar de pequenas diferenças, os compostos identificados foram encontrados em um "espaço químico" similar ao dos senolíticos originais, sugerindo que eles também poderiam apresentar efeitos senolíticos.

#Identificando Alvos de Medicamentos

Depois de identificar as moléculas candidatas, o próximo passo foi determinar seus potenciais alvos. Os pesquisadores analisaram dados de expressão gênica de tecido pulmonar humano para identificar SCAPs que são mais prevalentes em indivíduos mais velhos. Comparando os níveis de expressão gênica entre idosos e adultos mais jovens, eles destacaram quatro SCAPs como alvos importantes para um possível tratamento.

Esses incluíam SERPINE1, EFNB1, PDGFB e PIK3CD. A escolha desses alvos foi baseada nos níveis elevados de expressão e seu papel na sobrevivência das CSs.

#Triagem Virtual para Medicamentos Adequados

O próximo passo envolveu usar técnicas de triagem virtual para encontrar medicamentos que pudessem interagir efetivamente com múltiplos alvos. Os pesquisadores examinaram quão bem os medicamentos identificados poderiam se ligar às proteínas associadas às SCAPs. Isso foi feito usando modelos computacionais sofisticados que simulam o acoplamento molecular, ajudando a prever quais medicamentos se ligariam de forma mais eficaz às proteínas-alvo.

#Simulações de Dinâmica Molecular

Após as triagens iniciais, os complexos de medicamentos-alvo selecionados passaram por simulações detalhadas de dinâmica molecular. Essas simulações ajudam a entender quão estáveis são as interações entre os medicamentos e seus alvos ao longo do tempo, fornecendo insights sobre sua eficácia em uso a longo prazo. Os pesquisadores avaliaram vários parâmetros-chave, incluindo a estabilidade das proteínas e a energia de ligação dos medicamentos.

#Analisando Energias de Ligação

Os pesquisadores utilizaram métodos para analisar as energias de ligação, permitindo avaliar quão firmemente os medicamentos se ligam às suas proteínas-alvo. Medicamentos que apresentaram valores de energia mais baixos foram considerados ter uma afinidade mais forte pelo alvo, indicando que poderiam ser mais eficazes no tratamento das CSs.

#Testando Efeitos Senolíticos In Vitro

Para validar a eficácia dos medicamentos identificados, os cientistas realizaram testes em laboratório. Eles focaram em dois modelos de senescência usando fibroblastos pulmonares humanos. Tratando essas células com os medicamentos candidatos e medindo seus efeitos, os pesquisadores tinham como objetivo confirmar se esses compostos poderiam matar seletivamente células senescentes.

#Resultados dos Testes de Medicamentos

Os testes revelaram que a criptotanshinona e a sotrastaurina tiveram efeitos senolíticos significativos. Curiosamente, mostraram maior eficácia do que a famosa combinação D+Q em alguns casos. Enquanto a criptotanshinona reduziu efetivamente as CSs, tolvaptan e bicuculina exibiram atividade senolítica na senescência replicativa, confirmando ainda mais seu potencial como tratamentos.

#Investigando Mecanismos de Ação

Além de medir a eficácia geral dos medicamentos, os pesquisadores examinaram como esses compostos induziram a morte celular nas CSs. Isso incluiu olhar para indicadores chave de apoptose, como a expressão de Caspase-3 ativa. Os resultados indicaram que os medicamentos testados poderiam desencadear aumentos significativos nos níveis de Caspase-3 ativa em células senescentes, reforçando a ideia de que os medicamentos induziram seletivamente a morte celular.

#Importância da Apoptose Seletiva

A remoção seletiva das CSs sem prejudicar as células normais é vital para garantir a segurança dos potenciais tratamentos. Neste estudo, os medicamentos mostraram uma clara preferência por matar células senescentes enquanto preservavam a viabilidade das células saudáveis. Esse recurso poderia ser benéfico para evitar a redução das populações de células saudáveis que muitas vezes resulta de tratamentos tradicionais que visam células disfuncionais ou danificadas.

#Implicações para Futuras Terapias

As descobertas dessa pesquisa têm implicações significativas para o tratamento de doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. Ao mirar efetivamente nas CSs, os medicamentos identificados podem ajudar a gerenciar ou até mesmo reverter os efeitos de condições relacionadas à idade. O potencial desses medicamentos para melhorar a regeneração e a saúde geral é particularmente promissor.

#Olhando para o Futuro

Avançando, será essencial explorar os efeitos senolíticos desses medicamentos em vários tipos de células e sob diferentes condições de senescência celular. Entender como esses medicamentos se comportam em vários modelos ajudará a determinar sua versatilidade e potenciais aplicações no tratamento de uma ampla gama de problemas de saúde relacionados ao envelhecimento.

Além disso, há necessidade de mais investigações sobre a capacidade desses compostos de estimular a proliferação de células normais. Se esses medicamentos puderem incentivar o crescimento de células saudáveis sem promover a senescência, eles poderiam desempenhar um papel valioso na reparação e regeneração dos tecidos.

#Aplicações Clínicas e Potenciais Ensaios

Dada as dificuldades contínuas relacionadas a problemas de saúde após doenças como COVID-19, pode ser muito benéfico realizar ensaios clínicos usando medicamentos aprovados pelo FDA e experimentais. Esses estudos poderiam avaliar sua eficácia em melhorar a função pulmonar e reduzir a inflamação crônica em pacientes com complicações respiratórias significativas.

#Conclusão

Resumindo, essa pesquisa destaca o potencial de novos compostos senolíticos identificados para mirar e eliminar células senescentes de forma seletiva, o que pode levar a avanços significativos no tratamento de doenças relacionadas à idade. Com testes rigorosos e validação, esses medicamentos poderiam oferecer opções mais seguras e eficientes para melhorar a saúde e a longevidade em populações envelhecidas. A jornada para trazer essas descobertas para a prática clínica está apenas começando, mas o futuro parece promissor para o desenvolvimento de tratamentos eficazes enraizados em uma compreensão mais profunda da senescência celular.