Comparando as Formas de Fluticasona: Estrutura e Função

Fluticasona é um remédio que é comumente usado para tratar condições como rinite alérgica, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Em 2021, estava entre os 25 medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos, com quase 8 milhões de pacientes e 25 milhões de receitas todo ano. As principais formas de fluticasona incluem fluticasona furoato e fluticasona propionato, que estão disponíveis sob vários nomes de marca, como Flonase Sensimist, Arnuity Ellipta e Flovent Diskus.

#Entendendo a Estrutura da Fluticasona

Estudar as estruturas tridimensionais dessas formas em seu estado de formulação de medicamentos tem sido uma área de interesse significativa para os pesquisadores. Estudos anteriores revelaram que o fluticasona furoato pode co-cristalizar com várias moléculas hóspedes, e alguns desses co-cristais formaram grandes cristais únicos que poderiam ser investigados usando uma técnica chamada difração de raios X de cristal único (SC-XRD). No entanto, muitas dessas estruturas não foram compartilhadas com a comunidade científica. Outras formas de fluticasona furoato eram pequenas demais para serem analisadas usando SC-XRD e só podiam ser examinadas com difração de raios X em pó (PXRD).

Para o fluticasona propionato, duas formas tiveram suas estruturas determinadas usando SC-XRD e PXRD. Enquanto uma das estruturas de SC-XRD mostrou alguma desordem, a segunda forma foi obtida através de um método especial e sua estrutura PXRD estava faltando átomos de hidrogênio. A estrutura do fluticasona furoato não solvato ainda é desconhecida, enquanto as estruturas de polimorfos existentes do fluticasona propionato pareciam se beneficiar de melhores métodos de coleta de dados.

Recentemente, novas técnicas como difração eletrônica de microcristais (MicroED) surgiram, permitindo que cientistas analisassem cristais muito menores do que antes. Este estudo teve como objetivo aplicar MicroED para descobrir as estruturas tridimensionais do fluticasona furoato e do fluticasona propionato.

#Propriedades Químicas da Fluticasona

Ambas as formas de fluticasona têm uma estrutura esteroide semelhante com grupos idênticos ligados. A principal diferença está no tipo de éster em uma posição: fluticasona furoato tem um éster de furoato, enquanto fluticasona propionato tem um éster de propionato. Essa semelhança permite que funcionem da mesma maneira, mirando em receptores específicos no corpo conhecidos como receptores de glicocorticoides (GR). Quando esses compostos se ligam aos seus receptores, causam mudanças que podem afetar a expressão gênica.

A força de ligação ao receptor de glicocorticoide difere entre as duas formas, com fluticasona furoato sendo significativamente mais forte do que fluticasona propionato. Clinicamente, fluticasona furoato age mais rápido e permanece no corpo por mais tempo, exigindo uma dose diária menor em comparação com fluticasona propionato. Análises estruturais dos complexos formados por cada medicamento e o receptor mostraram interações de resíduos semelhantes; no entanto, fluticasona furoato se encaixou de maneira mais justa dentro do espaço do receptor do que fluticasona propionato.

#Investigando as Estruturas Cristalinas

Para estudar as estruturas cristalinas, os compostos foram recristalizados a partir de metanol, resultando em microcristais em forma de agulha. Esses microcristais foram então preparados para análise usando a técnica MicroED. Dados foram coletados sob condições controladas para obter informações precisas sobre as estruturas dos cristais.

Os resultados confirmaram arranjos específicos de empacotamento dentro dos cristais e mostraram a natureza das ligações de hidrogênio que mantinham as moléculas unidas. Além disso, o estudo revelou diferenças em quão bem a água podia penetrar nas estruturas cristalinas, sugerindo uma melhor permeabilidade no fluticasona furoato em comparação com fluticasona propionato.

#Examinando Parâmetros Estruturais

Ambas as formas de fluticasona têm um backbone esteroide rígido. Estudos encontraram apenas pequenas diferenças nas estruturas gerais dos dois compostos. As principais diferenças foram encontradas nas substituições na 17ª posição do backbone esteroide. Os arranjos específicos e orientações dessas substituições podem afetar significativamente como os compostos funcionam biologicamente.

As barreiras de rotação de diferentes ligações foram calculadas para entender quão facilmente os compostos transitam do seu estado de formulação de medicamentos para o estado biologicamente ativo. As variações na energia necessária para mudar essas orientações podem levar a comportamentos clínicos diferentes para os dois medicamentos.

#Importância dos Efeitos do Solvente

Quando os medicamentos entram no corpo, eles precisam se dissolver no plasma antes de interagir com seus receptores-alvo. Modelar como cada forma de fluticasona se comporta em uma solução é complexo devido à variedade de conformações presentes em equilíbrio. Para entender melhor isso, cálculos de Teoria do Funcional de Densidade (DFT) foram usados para simular efeitos de solvente e as geometrias dos compostos em água.

A análise mostrou que, embora ambas as formas mantenham geometrias semelhantes em diferentes estados, há ajustes conformacionais sutis. Essas mudanças são cruciais, pois indicam como as estruturas podem transitar para suas formas ativas dentro do corpo.

#Comparando Estados Conformacionais

Para entender melhor como fluticasona furoato e propionato transitam de seus estados inativos para ativos, os três estágios significativos foram comparados: o estado da formulação do medicamento, o estado de solução e o estado biologicamente ativo. Ângulos específicos de rotação em pontos-chave foram destacados como responsáveis por essas transições e mudanças.

O estudo indicou que, enquanto os esqueletos esteroides permanecem rígidos, mudanças importantes ocorrem nos substituintes à medida que os compostos transitam. Curiosamente, fluticasona furoato experimenta mudanças de energia muito menores em comparação com fluticasona propionato durante esse processo, sugerindo que é mais provável que se associe com seu receptor-alvo mais rapidamente.

#Conclusão

As descobertas desta pesquisa esclarecem as diferenças estruturais entre fluticasona furoato e fluticasona propionato. Destaca a importância da difração eletrônica de microcristais e da modelagem computacional na compreensão do comportamento dos medicamentos em nível molecular. As diferenças nas paisagens energéticas e mudanças conformacionais podem explicar por que os dois medicamentos exibem propriedades farmacológicas diferentes, apesar de suas estruturas químicas semelhantes.

Em resumo, este estudo demonstra como variações sutis na estrutura do medicamento podem levar a diferenças significativas na função e eficácia, influenciando, em última análise, os resultados do tratamento em pacientes. Pesquisas futuras podem construir sobre esses insights para otimizar ainda mais o design de medicamentos e melhorar as aplicações terapêuticas.