研究がTMEM106Bの神経変性における役割を明らかにした

特定の病気で脳内に不良タンパク質が蓄積することを「プロテイノパシー」と呼ぶ。これらの疾患は脳細胞にダメージを引き起こし、老化とも関連がある。これらの問題を引き起こす有名なタンパク質には、タウ、アミロイドβ、アルファシヌクレイン、TDP-43などがある。これらのタンパク質は、アルツハイマー病（AD）、レビー小体型認知症（DLB）、前頭側頭型認知症（FTLD）など、さまざまなタイプの認知症と関連している。最近の研究では、神経変性が同時に複数の問題のあるタンパク質を関与させる可能性が示唆されている。しかし、脳内のこれらの異なるタンパク質間のつながりは完全には理解されていない。これらの病気の治療を改善するためには、これらのタンパク質がどのように相互作用するかについての洞察がさらに必要だ。

TMEM106Bというタンパク質は、最近いくつかの神経変性疾患や老化プロセスに関与していることで注目を集めている。TMEM106Bは主に脳内の神経細胞やグリア細胞に存在し、廃棄物を分解する細胞構造であるリソソームのサイズと機能を管理する重要な役割を果たしている。TMEM106Bのレベルの変化は、脳細胞のリソソームに深刻な問題を引き起こすことと関連している。

最初にTMEM106Bは、特に別の遺伝子PGRNに変異がある人においてFTLDの遺伝的リスクファクターとして特定された。さらに、TMEM106B遺伝子の特定の変異は、ADやパーキンソン病（PD）を含むいくつかの神経変性疾患のリスク増加とも関連付けられている。

研究によれば、多くの神経変性疾患でリソソーム機能不全が発生するが、脳細胞をダメージから守る上でリソソームやTMEM106Bの正確な役割についてはさらなる研究が必要だ。ある研究では、TMEM106Bレベルが高いと他のタンパク質に関連する状態が悪化することが指摘されている一方で、TMEM106Bのレベルが低いとリソソームに深刻な問題が生じることも示されている。

最近、進んだイメージング技術により、さまざまな神経変性疾患の脳内で新たに特定されたタンパク質の集積体が明らかになった。これらの集積体は主にTMEM106BのC末端フラグメントで構成されており、リソソーム機能の問題によって脳細胞に蓄積すると考えられている。この集積がこれらの疾患における脳細胞の損傷に寄与する可能性がある。この研究は、TMEM106BのC末端フラグメントの集積が生物体内の脳細胞の健康にどのように影響するかを調べることを目的としている。

#C. elegansを用いたTMEM106Bプロテイノパシーの転写モデル

さらに研究を進めるために、特定のモデルを作成した。丸いワームであるC. elegansを使用し、集積を形成する傾向のあるTMEM106Bタンパク質の部分を発現できるモデルを設計した。このモデルは、TMEM106Bの集積が脳の健康にどのように影響するかを単純な生物で観察するのに役立つ。結果は、これらのTMEM106BフラグメントがC. elegansでさまざまな神経変性の兆候を引き起こすことを示している。

#C. elegansをモデル生物として利用

C. elegansは、その透明性とよくマッピングされた神経系のおかげで神経変性を研究するのに素晴らしいモデルを提供する。このワームは実験室条件で扱いやすく、特定の人間の病気のプロセスを再現するため、我々の研究には理想的だ。

#転写系統の作成

TMEM106BのC末端フラグメントを神経特異的プロモーターの下で発現するC. elegansの新しい系統をいくつか生成した。また、視覚化を容易にするために、このフラグメントのタグ付きバージョンを発現する系統も作成した。このプロセスにより、TMEM106Bの集積が神経の健康にどのように影響するかをリアルタイムで研究できる。

#C. elegansのライブイメージング

ワームの中でTMEM106Bの集積がどこに形成されるかを可視化するために、蛍光顕微鏡を使用した。TMEM106Bの集積は細胞の核の近くに現れる傾向があり、これは細胞機能を妨げる可能性を示唆している。

#神経機能不全と運動行動

これらの転写ワームを作成した後、彼らの運動行動や全体的な神経の健康を測定するためにさまざまなテストを行った。ワームがどれだけよく動けるかを注意深く観察したが、これは神経機能の指標だ。結果は、TMEM106Bフラグメントを発現しているワームが通常のワームと比べて顕著に動きが悪いことを示している。

#行動テスト - ひねりテスト

ひねりテストでは、ワームを液体の中に置いて、異なる方向に体を動かす回数を数えた。転写ワームはひねりの回数が減少し、TMEM106Bフラグメントが正常な運動機能を妨害していることを示した。これは発達の初期段階でも明らかで、TMEM106Bの集積が神経の健康に早く影響を与えることを示している。

#神経細胞の喪失を測定

TMEM106Bの集積の影響をさらに理解するために、特にGABA作動性運動ニューロンの特定のタイプの神経細胞の喪失を調べた。転写ワームは通常の系統と比べて、かなり多くのこれらの神経細胞を失っていることが分かり、TMEM106Bの集積が有害であることが確認された。

#寿命分析

運動行動を測定するだけでなく、ワームの系統の寿命も調べた。TMEM106Bおよびタグ付きTMEM106Bの系統は通常のワームよりも寿命が短く、タンパク質の集積が全体の健康に有害であることを示唆している。

#TMEM106Bプロテイノパシーにおけるプログランリュンの役割

TMEM106Bの変異がPGRN遺伝子の変化に関連する神経変性疾患の重症度に影響を与えることが知られていることから、PGRNがTMEM106Bの集積とワームへの影響にどう影響するかを調査した。

#PGRNとの相互作用テスト

TMEM106Bの発現とPGRNの喪失を組み合わせた一連の系統を作成し、これらのワームの行動を測定した。驚いたことに、PGRNの完全な喪失はTMEM106Bのワームの運動機能を悪化させなかった。この発見は、TMEM106BとPGRNの相互作用が単純ではない可能性を示唆しており、彼らの関係を明確にするためにはさらなる研究が必要である。

#TMEM106Bプロテイノパシーの遺伝的修飾因子

以前の研究では、特定の遺伝子がタウ関連のプロテイノパシーの影響を悪化させるか軽減する可能性があることが示されている。これを念頭に置いて、同様の遺伝子が我々のワームモデルにおけるTMEM106Bの病理に影響を与えるかどうかをテストした。

#既知の修飾因子のテスト

他のプロテイノパシーモデルで運動機能を改善することが示されている特定の遺伝子変異の影響を調べた。TMEM106Bとこれらの遺伝子を組み合わせた場合、わずかな改善が見られたものの、全体としてTMEM106Bの集積に関連する結果を大きく変えることはなかった。

#結論：今後の研究への示唆

この研究を通じて、TMEM106B関連の神経変性を研究するための新しいモデルを確立した。証拠は、TMEM106Bの集積が神経機能不全や悪化に明確に寄与していることを示唆している。これらの発見は、TMEM106Bが複数の神経変性疾患の発展において重要な役割を果たす可能性があることを示している。

今後、TMEM106Bが神経変性疾患に関連する他の問題のあるタンパク質とどのように相互作用するかを探り、これらの相互作用に対処するためのターゲット治療を開発することが重要になるだろう。

#将来の方向性

この研究は今後の研究のためのさまざまな道を開く。異なる神経変性の文脈におけるTMEM106Bの役割を調査することが重要である。また、TMEM106Bの集積を引き起こす根本的なメカニズムを理解することは、これらのプロテイノパシーをターゲットにした治療アプローチに重要な情報を提供することができる。

要するに、C. elegansを使ってTMEM106Bのプロテイノパシーをモデル化することで、神経変性に関与する分子経路についての理解が深まり、世界中の多くの人々に影響を与える疾患に対する効果的な介入策の開発に向けて進んでいける。