細菌のコミュニケーションと宿主との相互作用
レジオネラ・ニューモフィラが感染中に宿主細胞をどう操るかを探る。
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目次
バイ菌は、周りの環境や他の生き物といろんな方法でコミュニケーションをとることができるんだ。面白いのは、小さな分子を放出して、他の細胞の行動に影響を与えるってこと。このタイプのコミュニケーションは、特に病気を引き起こすバイ菌にとって重要なんだよ。たとえば、サルモネラや大腸菌みたいな病原体は、こういう信号を使って宿主を感染させる手助けをしているんだ。
レジオネラ肺炎のケース
レジオネラ肺炎菌は、レジオネラ病として知られる重篤な肺炎を引き起こすバイ菌の一種。水の中によくいて、汚染された水滴を吸い込むことで人間に感染することがあるんだ。環境の中では、レジオネラは原生生物っていう小さな生き物の中に住んでいることが多いんだ。人間がこれらのバイ菌を含む空気を吸い込むと、肺の免疫細胞の中に侵入して増殖することができるんだ。
感染のメカニズム
人間の体の中にうまく侵入して増殖するために、レジオネラは特別なシステムを使って人間の細胞にタンパク質を注入するんだ。これらのタンパク質は、宿主細胞の機能を操作して、成長のための安全な環境を作るのに役立つんだ。レジオネラが使う重要なシステムの一つがIcm/Dotシステムで、これを使うことで300以上の特定のタンパク質を宿主細胞に届けることができる。
これらのタンパク質は宿主の細胞機械と相互作用して、バイ菌が検出を避けられるようにし、安心して増殖できる保護された空間を構築するんだ。
信号分子の役割
レジオネラが生産する重要な信号分子の一つは、レジオネラ・オートインデューサー-1(LAI-1)って呼ばれるんだ。この分子はバイ菌によって放出されて、バイ菌と人間の細胞の両方に検出されることができる。バイ菌がLAI-1の存在を感知する能力は、感染中の行動を調整するのに役立つんだ。レジオネラが人間の細胞に遭遇すると、LAI-1を使ってこれらの細胞とコミュニケーションをとり、彼らの行動に影響を与えることができるんだ。
LAI-1は、レジオネラの中にあるLqsシステムという一連のタンパク質によって作られる。このシステムは、LAI-1を生産するだけでなく、この分子が環境に存在する時を認識するのを助けるんだ。
宿主細胞への影響
LAI-1が人間の細胞に検出されると、これらの細胞の行動にいくつかの変化を引き起こすことがあるんだ。たとえば、免疫細胞の動きを抑制することがあって、これによってレジオネラは免疫応答をかわすことができるんだ。この宿主細胞の行動を操作する能力は、レジオネラの病原体としての成功にとって重要なんだ。
免疫細胞との相互作用
免疫システムは、バイ菌感染に対抗するためのメカニズムを進化させてきたんだ。そんなメカニズムの一つが、グアニル酸結合タンパク質(GBP)というタンパク質のグループ。人間では、GBPが侵入するバイ菌を検出して破壊するのを助けるんだ。彼らは、多くのバイ菌に共通するパターンを認識することによってこれを行うんだ。
レジオネラがアメーバのD.ディスコイデウムを感染させると、これは感染を研究するためのモデル生物なんだけど、GBPがレジオネラの成長をコントロールする上で重要な役割を果たすんだ。GBPはレジオネラを認識して結合し、宿主細胞内での成長を制限するのを助けるんだ。
GBPとその機能
グアニル酸結合タンパク質は、バイ菌の侵入者を認識することができる免疫システムの一部なんだ。彼らがバイ菌に結合することで、バイ菌を破壊したり成長を防ぐことができるんだ。レジオネラの場合、GBPは免疫細胞の中でバイ菌が繁殖する能力を制限することができる。この行動は、感染を清掃するための免疫応答の一部なんだ。
D.ディスコイデウムのモデルは、GBPが簡単な細胞の中でどのように働くかを理解するのに役立つんだ。これらの細胞の中で、GBPはバイ菌の成長や宿主との相互作用に影響を与えるんだ。研究によれば、GBPが存在すると、レジオネラの成長は制限されるんだ。
LAI-1とGBPの相互作用
レジオネラと宿主のコミュニケーションは、LAI-1とGBPによって影響を受けるんだ。LAI-1はバイ菌が宿主細胞を操作するのを助けて、GBPはバイ菌の成長を制限して、LAI-1が宿主に与える影響に影響を与えるかもしれない。
レジオネラがLAI-1を生成すると、この信号分子はD.ディスコイデウムの動きを抑制することができる。でも、GBPが存在すると、この信号がどのように機能するかを変えることができて、感染プロセスにも影響を与えるんだ。この相互作用は、病原体と宿主が互いに一歩先を行こうとしている複雑な関係を浮き彫りにしているんだ。
細胞の動きへの影響
細胞の動きは、免疫応答とバイ菌の侵入の両方にとって重要なんだ。人間の免疫細胞がうまく動けなくなると、レジオネラのようなバイ菌が組織の中で増殖するための時間が増えることがあるんだ。
LAI-1はD.ディスコイデウムの動きを抑制することができて、これが人間の免疫細胞の代わりになっているんだ。彼らの動きを影響することで、レジオネラは検出を逃れて、自分にとって有利な環境を作り出すことができるんだ。
LAI-1の影響を調査する
LAI-1の影響をよく理解するために、研究者たちはこの分子のさまざまな誘導体を開発して実験に使っているんだ。これらの誘導体は、LAI-1が宿主細胞とどのように相互作用するかや、細胞の動きを抑制する役割を可視化するのに役立つんだ。
たとえば、アジド-LAI-1という誘導体は、異なる分子にリンクできて、科学者が細胞の中での位置を追跡するのを可能にするんだ。これによって、LAI-1が宿主細胞の中でどのように振舞うかや、他の分子とどのように相互作用するかを研究するのが助けられるんだ。
細胞の反応を測る
LAI-1がD.ディスコイデウムに与える影響を測るために、研究者たちは細胞をLAI-1やその誘導体で処理して、動きの変化を観察することができるんだ。実験では、D.ディスコイデウムをLAI-1で処理すると、細胞の動きが減少するんだ。この減少は重要で、LAI-1が細胞の移動を抑制するのがどれだけ効果的かを示しているんだ。
局在研究
GFP(緑色蛍光タンパク質)などのマーカーを使った研究は、LAI-1とGBPがD.ディスコイデウム細胞の中でどこにあるかを視覚化するのに役立つんだ。これらの可視化は、LAI-1で処理した後にLAI-1が細胞内のバイ菌に関連する特定のコンパートメントに局在することを示しているんだ。
研究者たちは、感染中にGBPがどこに存在するかを追跡することもできるんだ。この情報は、GBPがどのように機能し、LAI-1と相互作用するかを理解するのに重要なんだ。
小胞体の役割
小胞体(ER)は、細胞内でタンパク質合成や処理を助ける重要な細胞小器官なんだ。レジオネラは感染中にERを操作して、GBPもERに局在するんだ。GBPとERの相互作用は、彼らの機能にとって重要なんだ。
D.ディスコイデウムがレジオネラに感染すると、GBPはERとバイ菌を含む小胞との接触部位に局在するんだ。この局在は、バイ菌の存在を認識して反応するのに関わっているかもしれないから重要なんだ。
LCVの動態を理解する
レジオネラが宿主細胞に感染すると、LCV(レジオネラ含有小胞)という環境を形成するんだ。このLCVは、バイ菌が宿主の免疫応答から守られながら成長できる場所なんだ。
LCVのサイズや形はダイナミックで、LAI-1やGBPの存在などのさまざまな要因によって変化するんだ。これらの変化を監視することは、科学者がバイ菌が宿主環境をどのように操作しているかを理解するのに役立つんだ。
LCVサイズへの影響
研究によると、レジオネラがLAI-1で処理されると、LCVのサイズが小さくなるんだ。この効果は、バイ菌が宿主細胞とどのように相互作用するかに関連していて、バイ菌の成長にとって好ましくない環境を作り出そうとしているのかもしれないんだ。
LCVのサイズはGBPの存在にも影響されることがあるんだ。GBPがLCVのサイズを制限できる能力は、レジオネラが存在する環境をコントロールするのに積極的な役割を果たしていることを示唆しているんだ。
宿主防御メカニズムへの洞察
レジオネラとD.ディスコイデウムの相互作用は、バイ菌感染に対する宿主防御メカニズムがどのように機能するかについての洞察を明らかにしているんだ。GBPは、感染を検出して反応するのを助ける免疫応答の重要な要素なんだ。
この相互作用を理解することで、ヒトのバイ菌感染に対抗する新しい戦略につながる可能性があるんだ。病原体と宿主細胞の間のコミュニケーション経路をターゲットにすることで、研究者は感染に対するより良い治療法を開発できるかもしれないんだ。
結論
レジオネラとD.ディスコイデウムのような宿主細胞とのコミュニケーションは複雑で、さまざまな信号分子や免疫応答が関わっているんだ。LAI-1はバイ菌が宿主の行動を操作するのに重要な役割を果たし、GBPはこの操作に対抗する助けをしているんだ。
今後の研究は、この王国間コミュニケーションのメカニズムや、プロセスにおけるさまざまな分子の役割をさらに明らかにすることができるんだ。これらの相互作用を理解することで、バイ菌感染に対する新しい治療法の開発に貢献できるんだ。
科学者たちがこれらのメカニズムを研究し続けることで得られる知識は、レジオネラだけでなく、他のバイ菌病原体とその宿主細胞との相互作用についての理解を深めることにつながるんだ。
タイトル: Inter-kingdom signaling by the Legionella autoinducer LAI-1 involves the antimicrobial guanylate binding protein GBP
概要: The causative agent of Legionnaires disease, Legionella pneumophila, is an amoebae-resistant environmental bacterium, which replicates intracellularly in a distinct compartment, the "Legionella-containing vacuole" (LCV). L. pneumophila employs the -hydroxyketone compound LAI-1 (Legionella autoinducer-1) for intra-species and inter-kingdom signaling. LAI-1 promotes intracellular replication and inhibits the migration of mammalian cells and Dictyostelium discoideum. In this study, we revealed that LAI-1 and "clickable" azido-LAI-1 derivatives inhibit the migration of D. discoideum and localize to LCVs. Azido-LAI-1 colocalizes with the LCV markers calnexin, P4C, and AmtA, but not with mitochondrial or lipid droplet markers. Intriguingly, LAI-1 dependent inhibition of D. discoideum migration involves the single guanylate-binding protein (GBP), a member of the GBP family of large GTPases, which in metazoan organisms promote cell autonomous immunity. D. discoideum lacking GBP ({Delta}gnbp) allows more efficient intracellular replication of L. pneumophila, without apparently compromising LCV remodeling or integrity, and GBP-GFP localizes to the ER at LCV-ER membrane contact sites (MCS). However, the peri-LCV localization of LAI-1 and GBP is not mutually dependent. Synthetic LAI-1 inhibits the expansion/remodeling of LCVs (but not vacuoles harboring avirulent L. pneumophila) in a GBP-dependent manner. Taken together, the work shows that LAI-1 localizes to LCVs, and LAI-1-dependent inter-kingdom signaling involves D. discoideum GBP, which localizes to LCV-ER MCS and acts as an antimicrobial factor by restricting the intracellular growth of L. pneumophila. Author SummarySmall molecule inter-kingdom signaling between pathogens and host cells represents a crucial but only partly understood aspect of microbial virulence. The amoeba-resistant opportunistic pathogen Legionella pneumophila employs the compound LAI-1 (Legionella autoinducer-1) for intra-species and inter-kingdom signaling. In metazoan cells, the conserved and wide-spread family of guanylate-binding protein (GBP) large GTPases usually comprises several distinct paralogues, which are implicated in pathogen detection, inflammation, cell death pathways, and cell autonomous immunity. In the social amoeba Dictyostelium discoideum, only a single GBP gene of unknown function is present. Using approaches from organic chemistry, genetics, cell biology and infection biology, we reveal that GBP is involved in the inhibition of D. discoideum migration and pathogen vacuole expansion/remodeling by LAI-1 as well as in intracellular growth of L. pneumophila. This study provides a novel link between small molecule inter-kingdom signaling and GBP-dependent cell autonomous immunity.
著者: Franziska Solger, Jonas Rauch, Simone Vormittag, Mingzhen Fan, Lyudmil Raykov, Paul Charki, Thierry Soldati, Jürgen Seibel, Hubert Hilbi
最終更新: 2024-09-28 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.27.615321
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.27.615321.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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