Avanzando i punteggi di rischio poligenico con l'algoritmo TITR

I Punteggi di Rischio Poligenico (PRS) ci aiutano a capire il rischio di malattie complesse basandosi su informazioni genetiche. Questi punteggi possono guidare i dottori a fare scelte migliori nel trattamento delle persone ad alto rischio, mentre aiutano a ridurre i trattamenti non necessari per chi ha un basso rischio genetico. L'efficacia dei PRS dipende molto da studi chiamati studi di associazione genome-wide (GWAS), che analizzano dati genetici di molte persone per trovare legami tra genetica e malattie. Però, la maggior parte di questi studi si è concentrata su persone di origine europea, limitando così la loro utilità per individui di altri background.

#La sfida della rappresentanza limitata

Oltre il 79% dei partecipanti ai GWAS è di origine europea, anche se rappresentano solo il 16% della popolazione globale. Questo crea un problema perché i modelli PRS sviluppati da questi studi spesso non funzionano bene per le persone di origini non europee. Di conseguenza, i modelli PRS per queste popolazioni sono più deboli e meno efficaci.

#Soluzioni per migliorare la rappresentanza

Ci sono alcuni modi per affrontare il problema della sotto-rappresentanza nei modelli PRS. Una soluzione è aumentare il numero di studi genetici che includono persone di background diversi. Progetti come il programma di ricerca All of Us e la BioBank Giappone stanno lavorando per costruire database genetici più inclusivi. Tuttavia, questi progetti sono costosi e richiedono tempo per ottenere risultati, il che significa che abbiamo bisogno di soluzioni più rapide per applicare la medicina di precisione.

Un altro approccio è usare modelli PRS trans-ancestrali. Questi modelli prendono dati solidi dagli studi GWAS europei e li usano per stimare il rischio di malattia in altre popolazioni che non hanno abbastanza dati. L'idea è che le connessioni genetiche trovate in un gruppo possano essere applicate a un altro, ma questo è complicato dalle differenze nei modelli genetici tra le popolazioni.

#Il ruolo della Genomica Funzionale

Per migliorare l'accuratezza dei PRS, i ricercatori hanno scoperto che concentrarsi su varianti genetiche con funzioni note può fornire risultati migliori rispetto all'uso delle sole associazioni statistiche più forti. Questo significa selezionare varianti genetiche che probabilmente avranno un impatto diretto sullo sviluppo delle malattie. Usare dati di genomica funzionale può aiutare i ricercatori a identificare quali cambiamenti genetici siano più importanti.

Diversi modelli, come AnnoPred e altri, hanno combinato dati funzionali con dati GWAS per prevedere meglio i rischi di malattia. Però, molti di questi modelli si concentrano su un solo tipo di cellula o tessuto. Dato che le malattie complesse coinvolgono solitamente più tessuti, un approccio più completo potrebbe dare risultati migliori.

#L'algoritmo TITR

Per identificare meglio i cambiamenti genetici importanti attraverso vari tessuti, abbiamo sviluppato un nuovo modello chiamato algoritmo di Rifinimento Iterativo Trans-ancestrale (TITR). Questo modello dà priorità alle varianti genetiche che possono avere un impatto su più tessuti, rendendolo più adattabile per diverse popolazioni.

L'algoritmo TITR inizia con dati GWAS europei e identifica varianti genetiche basate sulle loro potenziali funzioni. Poi valuta le previsioni di rischio da queste varianti in individui di background non europeo, aiutando a migliorare l'accuratezza complessiva.

#Metodologia per lo sviluppo del modello

Per creare il modello TITR, raccogliamo dati da varie risorse di genomica funzionale, che forniscono informazioni su come specifici cambiamenti genetici possono influenzare le malattie. Concentrandoci su queste annotazioni funzionali, possiamo restringere quali varianti sono probabilmente significative per la salute.

Una volta che abbiamo identificato le varianti genetiche rilevanti, testiamo il loro potere predittivo in individui di origine africana. Confrontando l'accuratezza delle previsioni fatte con e senza queste annotazioni funzionali, possiamo capire meglio l'efficacia del modello TITR.

#Previsioni migliorate con informazioni multi-tessuto

Dopo aver analizzato i risultati dal modello TITR, abbiamo scoperto che effettivamente fornisce previsioni migliori rispetto ai metodi precedenti che consideravano solo un tipo di tessuto. Ad esempio, quando osserviamo tratti che influenzano più organi-come l'indice di massa corporea (BMI)-il modello TITR cattura variazioni importanti nel rischio in modo più efficace.

Per alcune condizioni, come la malattia coronarica e il diabete di tipo 2, mirare a tessuti specifici aiuta a identificare quali varianti genetiche siano più rilevanti. Il modello TITR eccelle nel riconoscere queste varianti attraverso molti tessuti, portando a valutazioni più accurate del rischio di malattia.

#Vantaggi dell'approccio TITR

Uno dei principali vantaggi dell'approccio TITR è la sua capacità di identificare varianti genetiche che hanno significato funzionale attraverso più tessuti. Questa profondità di analisi significa che possiamo ottenere un quadro più chiaro di come vari fattori genetici interagiscono in diversi organi, permettendo valutazioni del rischio più personalizzate.

I risultati mostrano che usando il modello TITR, combinato con informazioni da tessuti multipli, si migliora decisamente le previsioni per individui di popolazioni sotto-rappresentate. Sottolinea la rilevanza funzionale di specifiche varianti genetiche piuttosto che basarsi solo su ampie associazioni statistiche.

#Limitazioni e direzioni future

Sebbene il modello TITR si sia dimostrato più efficace in vari contesti, ci sono alcune limitazioni da considerare. Abbiamo focalizzato la nostra analisi su individui di origine africana provenienti dal UK Biobank, e l'efficacia del modello potrebbe variare con altre popolazioni. Inoltre, i dati utilizzati provengono ancora principalmente da studi europei, il che potrebbe introdurre pregiudizi nei risultati.

La ricerca futura potrebbe implicare il miglioramento del modello incorporando dati da popolazioni ancora più diverse. Inoltre, aggiustamenti per tenere conto delle differenze nei modelli genetici possono aumentare l'accuratezza delle previsioni del rischio per diversi gruppi.

#Conclusione

L'algoritmo TITR rappresenta un passo significativo avanti nello sviluppo di modelli di rischio poligenico che considerano informazioni genomiche funzionali attraverso più tessuti. Affrontando le limitazioni dei metodi precedenti, questo approccio mira a migliorare la nostra capacità di prevedere il rischio di malattie, specialmente per le popolazioni sotto-rappresentate. Continuando a perfezionare questi modelli e incorporare dati genetici diversi, facciamo passi significativi verso una sanità più efficace e personalizzata.