L'espressione genica collega infiammazione e risultati della TBM

La meningite tubercolare (TBM) è una forma seria di tubercolosi (TB) che colpisce le membrane che circondano il cervello e il midollo spinale. Nel 2019, sono stati segnalati circa 7,1 milioni di nuovi casi di TB a livello globale, con un stima di 164.000 adulti che sviluppano TBM. Di questi casi di TBM, circa il 25% viveva anche con l'HIV, che indebolisce il sistema immunitario. La TBM può portare a conseguenze gravi, inclusa la morte o problemi neurologici a lungo termine, colpendo metà di coloro che vengono diagnosticati. Il tasso di Mortalità per TBM è di circa il 25%, ma questa cifra può salire fino al 50% per chi ha l'HIV, specialmente durante i primi tre mesi di trattamento.

#Il Ruolo dell'Infiammazione

I risultati della TBM sono strettamente legati all'infiammazione. Sia troppo poca che troppa infiammazione possono contribuire alla morte per TBM, ma le ragioni esatte dietro queste connessioni non sono ben comprese. La ricerca suggerisce che la risposta immunitaria per la TBM si trova principalmente nel sistema nervoso centrale. Gli studi hanno trovato differenze nell'attività delle cellule immunitarie, nei segnali chimici e nelle risposte tra il sangue e il liquido che circonda il cervello (liquido cerebrospinale).

Negli adulti diagnosticati con TBM, i livelli di globuli bianchi attivati nel liquido cerebrospinale sono più alti rispetto a quelli nel sangue. Tuttavia, si verifica anche una significativa risposta immunitaria nel sangue. Per chi ha TBM correlata all'HIV e una particolare condizione immunitaria chiamata sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, c'è un aumento di alcuni marcatori immunitari nel sangue. Nei bambini con TBM, la risposta immunitaria nel sangue mostra un modello diverso, con livelli più alti di alcuni attivatori immunitari e livelli più bassi di attivazione delle cellule T.

Questi risultati suggeriscono che la risposta infiammatoria nella TBM è più complessa di quanto si pensasse in precedenza, e una migliore comprensione di essa potrebbe fornire spunti sul perché alcuni pazienti abbiano esiti peggiori.

#Rilevazione Precoce e Modelli Prognostici

Identificare rapidamente i pazienti ad alto rischio per complicazioni o morte da TBM potrebbe migliorare i risultati del trattamento. Da quasi 80 anni, il sistema di classificazione del British Medical Research Council (MRC) viene utilizzato per categorizzare la gravità della TBM, risultando efficace nel prevedere la mortalità. Studi precedenti hanno creato nuovi modelli che utilizzano dati clinici e di laboratorio, incluso il grado MRC, per prevedere i risultati in modo più affidabile rispetto al solo grado MRC. Tuttavia, integrare misurazioni della risposta infiammatoria dell'ospite in questi modelli potrebbe essere vantaggioso.

L'analisi dell'Espressione genica dei campioni di sangue è stata utile per identificare la TB polmonare attiva o in peggioramento, oltre a monitorare le risposte al trattamento, ma non è stata applicata alla TBM finora.

#Lo Studio Attuale

Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato campioni di sangue da 606 adulti: 281 con TBM dal Vietnam, 295 con TB polmonare e 30 individui sani. L'obiettivo era identificare percorsi biologici e geni chiave legati alla TBM e il loro potenziale per prevedere la mortalità precoce attraverso un metodo chiamato analisi del network di coespressione genica pesata.

#Gruppi di Studio

Lo studio ha incluso quattro gruppi di partecipanti, tutti di età pari o superiore a 18 anni. Tra i 281 con TBM, c'erano 207 individui HIV-negativi e 74 HIV-positivi. Nel gruppo HIV-negativo, l'età media era di 46 anni, con una maggioranza maschile. Gli individui HIV-positivi tendevano ad essere più giovani e avere un indice di massa corporea (IMC) più basso rispetto ai loro coetanei HIV-negativi. Il gruppo PTB era composto da 295 adulti HIV-negativi, e il gruppo di controllo sano includeva 30 individui.

Le caratteristiche di ciascun gruppo, inclusi dati demografici e clinici, sono stati registrati. Il tasso di mortalità complessivo a tre mesi per TBM è stato trovato essere del 21,7%, con differenze significative in base allo stato HIV.

#Analisi dei Campioni di Sangue

La ricerca ha coinvolto l'analisi dei campioni di sangue per rivelare differenze nell'espressione genica legate alla TBM. In totale, sono stati raccolti circa 35,1 milioni di letture di dati genetici da ciascun campione, concentrandosi su 20.000 geni nelle quattro coorti. Sono state notate differenze nei modelli di espressione genica tra i controlli sani e coloro con TBM o TB polmonare.

I ricercatori hanno utilizzato l'analisi dei componenti principali per visualizzare queste differenze, notando profili specifici per ciascun gruppo.

#Vie Biologiche Importanti

Nel contesto della TBM, sono state identificate varie vie biologiche importanti per le risposte immunitarie. Queste vie includevano segnali legati all'infiammazione e all'attivazione immunitaria. In generale, le vie che regolano i neutrofili e le risposte infiammatorie sono risultate sovraregolate in coloro che sono morti di TBM, in particolare negli individui HIV-positivi.

D'altra parte, le vie legate all'immunità adattativa, che coinvolgono le cellule T e B, sono risultate sotto-regolate in coloro che sono deceduti, indicando una risposta immunitaria compromessa in questi pazienti.

#Identificazione dei Moduli Genici Chiave

Per capire meglio la relazione tra espressione genica e gravità della TBM, i ricercatori hanno cercato di identificare geni espressi in modo differenziale e di creare moduli genici. Hanno trovato che un sottoinsieme di geni era significativamente associato alla mortalità da TBM. In particolare, cinque moduli genici hanno mostrato forti legami con la mortalità basati sui loro modelli di espressione.

Il primo gruppo includeva geni coinvolti nelle risposte infiammatorie, mentre altri gruppi si concentravano sulle risposte immunitarie adattative, che erano meno attivate in coloro che sono morti. I risultati indicano che sia l'aumento dell'infiammazione che la ridotta funzione immunitaria giocano un ruolo nella mortalità da TBM.

#Geni Chiave Associati agli Esiti della TBM

All'interno di questi moduli identificati, geni specifici hub erano associati agli esiti della TBM. Alcuni geni sono risultati sovraregolati nei pazienti che sono morti, principalmente legati all'infiammazione, mentre altri hanno mostrato una sotto-regolazione legata alle funzioni immunitarie adattative. Questi risultati sono stati convalidati tra diversi gruppi di pazienti.

I ricercatori hanno anche esaminato come l'espressione genica variava tra le diverse coorti, fornendo spunti sui potenziali meccanismi in gioco nella patogenesi della TBM.

#Vie e Impatto dell'HIV

Esaminando il ruolo dell'HIV nella TBM, i ricercatori hanno scoperto che i profili di espressione genica variavano significativamente tra individui HIV-positivi e HIV-negativi con TBM. Più geni erano espressi in modo differenziale tra i pazienti con HIV, indicando un modello di risposta immunitaria distinto influenzato dal virus.

I geni chiave associati alla mortalità differivano tra i due gruppi, correlandosi con specifiche vie immunitarie attivate o represse in risposta all'infezione da TBM.

#Modellazione Prognostica per la TBM

Per migliorare i risultati del trattamento, i ricercatori hanno mirato a sviluppare modelli predittivi per la mortalità da TBM basati su dati di espressione genica. Hanno creato modelli che combinavano firme geniche con fattori clinici, ottenendo buone prestazioni nella previsione della mortalità.

I risultati suggeriscono che i modelli possono identificare efficacemente i pazienti a rischio di esiti negativi, sottolineando il valore di integrare i dati genetici nelle valutazioni cliniche.

#Conclusione

Questo studio presenta un'analisi completa delle espressioni geniche nel sangue associate alla gravità e alla mortalità della TBM. I ricercatori hanno scoperto una significativa disregolazione sia delle risposte immunitarie innate che adattative legate a esiti sfavorevoli, indicando che comprendere queste vie può informare migliori approcci terapeutici.

I risultati evidenziano l'interazione complessa tra infiammazione e funzionamento immunitario nella TBM, così come le notevoli differenze nelle risposte tra individui con e senza HIV. Identificando specifiche firme geniche associate alla mortalità da TBM, lo studio apre la strada a future ricerche e potenziali biomarcatori per prevedere gli esiti.

#Direzioni Future

Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare le firme geniche identificate in popolazioni più ampie e diversificate. Comprendere i meccanismi biologici alla base della TBM e delle sue risposte immunitarie potrebbe migliorare le strategie diagnostiche e terapeutiche, migliorando infine l'assistenza ai pazienti e i tassi di sopravvivenza.

Questo studio prepara anche il terreno per esplorare interventi mirati che potrebbero modulare le risposte immunitarie nella TBM, in particolare per gli individui con sistemi immunitari compromessi, come quelli che vivono con l'HIV. L'integrazione di dati genetici e clinici apre la strada a approcci di medicina personalizzata nella gestione della TBM e delle complicazioni correlate.