L'impatto della nicotina sulle cellule staminali intestinali e il rischio di cancro

Le cellule staminali sono cellule speciali nel nostro corpo che possono trasformarsi in vari tipi di cellule e aiutare a costruire tessuti e organi. Con l'età, queste cellule staminali possono cominciare a funzionare male, portando a problemi come disfunzioni organiche e cancro. Nell'intestino, un tipo specifico di cellula staminale chiamata Cellule Staminali Intestinali (ISCs) gioca un ruolo fondamentale nel mantenere la salute della mucosa intestinale. Queste cellule collaborano strettamente con le cellule Paneth vicine, che le supportano. Le ISCs più comuni nell'intestino hanno una proteina speciale chiamata Lgr5. Queste ISCs Lgr5+ aiutano a mantenere l'intestino sano e possono anche essere coinvolte nello sviluppo di crescite precancerose quando iniziano a funzionare in modo anomalo.

Un fattore che può influenzare queste cellule staminali è la Nicotina, la sostanza che crea dipendenza presente nelle sigarette. Le ricerche hanno dimostrato che fumare, insieme all'obesità e alla dieta, può aumentare il rischio di cancro al colon. La nicotina è carica di una varietà di composti nocivi, alcuni dei quali possono causare mutazioni nei geni che normalmente aiutano a prevenire il cancro. Anche se di solito non si pensa alla nicotina come un avviatore diretto di cancro, può creare condizioni che sostengono lo sviluppo del cancro. Tuttavia, non sappiamo molto su come la nicotina influenzi le ISCs e il loro ruolo nella crescita dei tumori.

In questo articolo, daremo un'occhiata a come la nicotina impatta le ISCs e scopriremo i percorsi biologici che potrebbero essere coinvolti. Il nostro obiettivo è ottenere una migliore comprensione di come la nicotina influisce sulla crescita e sul comportamento di queste cellule staminali, il che potrebbe informare nuovi modi per trattare il cancro al colon legato al fumo.

#Effetti della Nicotina sulle Cellule Staminali Intestinali

Abbiamo condotto esperimenti per osservare come la nicotina influisce sulle ISCs sia al di fuori del corpo (ex vivo) che all'interno di organismi viventi (in vivo). Abbiamo scoperto che quando trattavamo topi con nicotina, c'era un aumento nel numero di ISCs nei loro intestini. In particolare, quando abbiamo esaminato l'intestino tenue dei topi esposti alla nicotina, abbiamo notato che la lunghezza delle protrusioni simili a dita (villi) è diminuita, mentre la dimensione delle parti più profonde (critt) è rimasta invariata. Questa riduzione nella lunghezza dei villi era associata a una diminuzione del numero di cellule intestinali completamente sviluppate.

La nostra analisi ha esaminato il numero di cellule in attiva divisione nelle critt intestinali. I risultati hanno mostrato che la nicotina aumentava il numero di queste cellule in divisione, suggerendo che la nicotina incoraggia la proliferazione delle ISCs. Questo è stato confermato da esperimenti aggiuntivi, che indicavano numeri più elevati di alcuni tipi di ISCs nei topi trattati con nicotina. Al contrario, il numero di cellule Paneth, che aiutano a supportare le ISCs, non è cambiato dopo l'esposizione alla nicotina. Questa scoperta suggerisce che la nicotina favorisce la crescita delle ISCs senza influenzare il loro ambiente di supporto.

#Nicotina e Formazione di Organoidi Intestinali

Successivamente, abbiamo esplorato come la nicotina influisce sulla crescita di organoidi intestinali, che sono piccole versioni semplificate del tessuto intestinale create in laboratorio. Abbiamo trattato campioni di critt intestinali con diverse concentrazioni di nicotina e abbiamo notato che i composti nicotinici promuovevano la crescita degli organoidi. Tuttavia, un composto correlato chiamato cotinina, che è un prodotto del metabolismo della nicotina, non ha avuto lo stesso effetto.

Per comprendere come le ISCs interagiscono con le cellule Paneth, abbiamo fatto crescere entrambi i tipi di cellule insieme e abbiamo notato che le ISCs dei topi trattati con nicotina formavano più colonie di organoidi rispetto a quelle dei topi di controllo. Anche se le cellule Paneth non hanno mostrato cambiamenti significativi nella loro capacità di formare organoidi, i risultati hanno chiaramente dimostrato che la nicotina influisce direttamente sulle ISCs.

#Meccanismi Dietro l'Effetto della Nicotina

Per scoprire come la nicotina influisce sulla crescita delle ISCs, abbiamo esaminato la sua interazione con un tipo di recettore conosciuto come recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChRs). La nicotina si lega a questi recettori, che possono attivare vari percorsi di segnalazione cellulare. Abbiamo usato bloccatori specifici per indagare su questi percorsi, e quando abbiamo bloccato gli nAChRs, la formazione di organoidi indotta dalla nicotina è scomparsa, indicando il loro ruolo cruciale in questo processo.

Abbiamo scoperto che la nicotina ha una forte affinità per un particolare sottotipo di nAChR, precisamente l'α7-nAChR. Abbiamo trovato che il trattamento con nicotina aumentava i livelli di questo recettore nelle ISCs. Ulteriormente a confermare il suo ruolo, l’applicazione di un composto specifico per l'α7-nAChR ha aumentato la crescita degli organoidi, mentre il blocco di questo recettore ha annullato gli effetti della nicotina. Questo indica che l'α7-nAChR è essenziale per l'azione della nicotina sulle ISCs.

#Interazione della Nicotina con la Segnalazione Hippo e Notch

Poi abbiamo esaminato i percorsi di segnalazione attivati dalla nicotina. Un percorso importante è il percorso Hippo-YAP/TAZ, noto per regolare la crescita cellulare e la dimensione degli organi. La nicotina sembra attivare questo percorso nelle ISCs, portando a un aumento dell'auto-rinnovamento e della proliferazione. Abbiamo testato questo usando inibitori che bloccano specifici componenti del percorso, e abbiamo trovato che quando abbiamo inibito certe proteine, è stata completamente fermata la formazione di organoidi indotta dalla nicotina.

In aggiunta, abbiamo esaminato il percorso di segnalazione Notch, che gioca anch'esso un ruolo nella crescita cellulare e nella differenziazione. Simile al percorso Hippo, abbiamo scoperto che la nicotina stimolava la segnalazione Notch nelle ISCs. L'interazione tra i percorsi Hippo e Notch potrebbe creare un circuito di retroazione positiva che aumenta ulteriormente la crescita delle ISCs in risposta alla nicotina.

#Inibizione degli Effetti della Nicotina In Vivo

Per convalidare ulteriormente le nostre scoperte, abbiamo condotto studi aggiuntivi in topi viventi. Abbiamo usato un farmaco che blocca il percorso di segnalazione Notch e osservato il suo impatto sull'espansione delle ISCs nei topi trattati con nicotina. Questo trattamento è riuscito a ridurre l'aumento del numero di ISCs, confermando l'importanza del percorso Notch nel mediare gli effetti della nicotina.

Abbiamo anche esaminato come l'espansione delle ISCs indotta dalla nicotina possa contribuire allo sviluppo di tumori. Abbiamo utilizzato un tipo speciale di topi geneticamente modificati, predisposti a sviluppare tumori intestinali. Abbiamo scoperto che quando questi topi erano esposti alla nicotina, sviluppavano più tumori rispetto ai topi di controllo. Per vedere se il blocco della segnalazione Notch potesse prevenire la crescita tumorale, abbiamo trattato i topi esposti alla nicotina con l'inibitore di Notch e osservato una diminuzione della dimensione e del numero dei tumori, rafforzando l'idea che i percorsi di segnalazione attivati dalla nicotina siano cruciali per la formazione di tumori.

#Conclusione

La nostra ricerca mostra che la nicotina aumenta la popolazione e l'attività delle cellule staminali intestinali attraverso l'attivazione di recettori specifici, portando a cambiamenti in percorsi di segnalazione critici come Hippo e Notch. Questi percorsi non solo supportano la crescita delle ISCs, ma potrebbero anche promuovere la formazione di tumori nell'intestino. Comprendere come la nicotina influisce sul comportamento di queste cellule staminali fa luce sui meccanismi dietro l'aumento del rischio di cancro nei fumatori.

Andando avanti, mirare all'α7-nAChR, al percorso Hippo-YAP/TAZ e al percorso di segnalazione Notch potrebbe offrire nuove strategie per prevenire o trattare il cancro al colon legato al fumo. Questa linea di ricerca apre la porta allo sviluppo di potenziali terapie che potrebbero aiutare a combattere gli effetti nocivi della nicotina sulla salute intestinale e sullo sviluppo del cancro.