Il legame tra LRRK2 e il morbo di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) è un disturbo cerebrale progressivo che colpisce il movimento. Spesso è legata a certi cambiamenti nel cervello, in particolare a una proteina chiamata alfa-sinucleina (aSyn). Gli aggregati di questa proteina formano grumi noti come corpi di Lewy, che sono una caratteristica comune nei cervelli delle persone con Parkinson. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in un gene chiamato LRRK2 possono aumentare l'attività di questa proteina e contribuire alla malattia.

#Che cos'è LRRK2?

Il gene LRRK2 fornisce istruzioni per produrre una proteina coinvolta in diverse funzioni nel corpo, comprese la regolazione della segnalazione e comunicazione cellulare. Le mutazioni in LRRK2 possono portare a un'attività eccessiva della proteina, che a sua volta può influenzare altre proteine nel cervello. In particolare, è stato dimostrato che queste mutazioni aumentano la fosforilazione, ovvero l'aggiunta di gruppi fosfato, a certe proteine chiamate GTPasi RAB. Questo processo può avere effetti negativi su come le cellule trasportano sostanze importanti per la loro funzione.

#Il ruolo di PPM1H

Un'altra proteina importante in questo contesto è PPM1H, una fosfatasi che normalmente lavora per controbilanciare gli effetti di LRRK2. Fondamentalmente, mentre LRRK2 spinge per un'attività aumentata, PPM1H lavora per diminuirla. Quando c'è carenza di PPM1H, l'equilibrio si interrompe, portando a un'attività aumentata di LRRK2 e quindi a una maggiore fosforilazione delle GTPasi RAB. Questo squilibrio può portare a problemi su come le proteine, compresa aSyn, vengono trasportate e degradate all'interno dei neuroni.

#Conseguenze dello squilibrio LRRK2 e PPM1H

Quando l'attività della chinasi LRRK2 è troppo alta, può causare interruzioni nel trasporto di strutture note come vescicole autofagiche (AV). Queste AV hanno un ruolo critico nel rimuovere proteine danneggiate e altri detriti cellulari. Si formano alle estremità degli assoni, le lunghe proiezioni dei neuroni, e poi vengono trasportate verso il corpo cellulare. Se il trasporto delle AV è compromesso, può portare all'accumulo di sostanze indesiderate, compresa aSyn.

Le ricerche hanno indicato che LRRK2 iperattivo interrompe il normale movimento di queste AV, portando a una situazione in cui rimangono bloccate o non raggiungono la loro destinazione. Questo può impedire la corretta degradazione delle proteine e contribuire all'aggregazione di aSyn, che è problematica per la salute del cervello.

#La relazione tra aSyn e AV

Come detto prima, aSyn è una proteina importante che diventa problematica quando si aggrega. In una situazione sana, aSyn è coinvolta nell'attività sinaptica e di solito viene rimossa adeguatamente dalle AV. Tuttavia, quando il trasporto delle AV è interrotto a causa dello squilibrio causato da LRRK2 e PPM1H, aSyn non può essere adeguatamente rimossa. Questo accumulo può portare alle prime fasi del Parkinson mentre i grumi di aSyn iniziano a formare corpi di Lewy.

#Indagare gli effetti dell'assenza di PPM1H

Per comprendere meglio queste interazioni, i ricercatori hanno creato modelli privi di PPM1H. Studiando questi neuroni knockout (KO) di PPM1H, gli scienziati hanno osservato difetti significativi nel trasporto delle AV. I neuroni senza PPM1H mostrano un numero maggiore di AV stazionarie, il che significa che erano meno in grado di muoversi correttamente lungo l'assone. Questa capacità di trasporto ridotta era collegata all'aumento dell'aggregazione di aSyn, indicando che la mancanza di un trasporto adeguato porta a problemi nella pulizia di aSyn, aggravando così la patologia della PD.

#Come funziona il trasporto delle AV

Il trasporto assonale delle AV è un processo complesso che si basa su proteine motorie per muoversi lungo l'assone. Questo movimento avviene in due direzioni principali: anterograda (verso il terminale dell'assone) e retrograda (verso il corpo cellulare). Nei neuroni sani, le AV si muovono efficacemente in queste direzioni, consentendo un corretto trasporto e degradazione dei materiali.

I ricercatori hanno scoperto che nei neuroni privi di PPM1H, il numero delle AV rimaste stazionarie è aumentato. Inoltre, la velocità di movimento e la distanza percorse dalle AV sono diminuite. Questo indica che i normali meccanismi di spinta e tiraggio all'interno degli assoni sono interrotti a causa dell'iperattività di LRRK2.

#Sperimentare con l'inibizione di LRRK2

Per esplorare ulteriormente, gli scienziati hanno testato un inibitore selettivo di LRRK2 chiamato MLi-2. Trattando i neuroni KO di PPM1H con questo inibitore, il trasporto delle AV è migliorato notevolmente. Questo rafforza l'idea che i problemi causati dalla mancanza di PPM1H e dall'iperattività risultante di LRRK2 possono essere mitigati attraverso approcci farmacologici.

#aSyn e le implicazioni dell'aggregazione

La formazione di aggregati di aSyn ha implicazioni critiche. Quando le proteine aSyn si aggregano, formano strutture che possono portare a disfunzione e morte cellulare, che sono aspetti centrali della progressione della PD. Comprendere i meccanismi che portano a questa aggregazione è vitale per sviluppare trattamenti efficaci.

I ricercatori hanno dimostrato che la degradazione difettosa di aSyn nel contesto dei neuroni KO di PPM1H ha comportato un significativo aumento della dimensione e del numero di aggregati. Questo indica che i normali sistemi di pulizia sono sopraffatti, portando a un accumulo di aSyn nelle regioni assonali prossimali.

#Il ruolo dei fattori ambientali

Vale anche la pena notare che i fattori ambientali possono giocare un ruolo nella progressione della malattia di Parkinson. Alcuni tossine hanno dimostrato di indurre effetti simili, aumentando l'attività di LRRK2 e portando a iperfosforilazione delle RAB. Queste scoperte evidenziano l'interazione tra fattori genetici (come le mutazioni di LRRK2) e tossine ambientali che possono esacerbare il rischio di PD.

#Valutare i neuroni iNeurons contro neuroni primari

Curiosamente, quando i ricercatori hanno esaminato un tipo specifico di neurone derivato da cellule staminali pluripotenti indotte (iNeurons), non hanno visto lo stesso aumento dell'aggregazione di aSyn rispetto ai neuroni primari. Questa differenza potrebbe derivare dallo stadio di sviluppo e dalla maturità sinaptica delle cellule. I neuroni primari spesso hanno un'architettura sinaptica più consolidata e complessa rispetto agli iNeurons. La presenza di più sinapsi nei neuroni primari potrebbe renderli più sensibili ai difetti nella degradazione delle proteine, sottolineando ulteriormente l'importanza del tipo di neurone nella ricerca sulla PD.

#Studiare l'uptake di PFFs

Per confermare il meccanismo dietro l'aumento dell'aggregazione di aSyn in assenza di PPM1H, i ricercatori hanno esplorato l'uptake di fibrille preformate (PFFs), utilizzate per indurre l'aggregazione di aSyn. Hanno scoperto che l'aumento degli aggregati non era dovuto a un'uptake maggiore di queste PFFs, ma piuttosto a vie di degradazione autofagica compromesse. Questo significa che i neuroni stavano comunque assorbendo i PFFs, ma non erano in grado di gestire efficacemente l'afflusso.

#L'importanza dell'inibizione di LRRK2

La capacità di ridurre l'aggregazione di aSyn attraverso l'inibizione di LRRK2 è stata una scoperta significativa. Questo suggerisce che mirare a questa chinasi potrebbe essere un trattamento valido per prevenire o ridurre l'impatto della PD. Ripristinando l'equilibrio nella fosforilazione delle proteine RAB, potrebbe essere possibile migliorare il trasporto assonale e ridurre l'accumulo di aSyn.

#Conclusione

In sintesi, l'interazione tra LRRK2 e PPM1H è cruciale per mantenere la funzione neuronale sana. Quando l'equilibrio è disturbato, porta a processi autofagici compromessi e a una maggiore vulnerabilità all'aggregazione di aSyn. Questa catena di eventi contribuisce significativamente allo sviluppo della malattia di Parkinson.

La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su una comprensione più approfondita delle vie coinvolte nell'attività di LRRK2 e su come meglio mirare a queste terapeuticamente. Affrontando sia i fattori genetici che quelli ambientali che contribuiscono a questo disturbo, possono essere sviluppati nuovi e più efficaci trattamenti per coloro che sono colpiti dalla PD. Comprendere questi meccanismi potrebbe alla fine fornire una visione più ampia delle malattie neurodegenerative, illustrando come i processi di trasporto e degradazione cellulare siano critici in vari contesti.