Comprendre la résistance au Dolutégravir dans le traitement du VIH
Cette étude examine les facteurs qui contribuent à la résistance au Dolutégravir dans le traitement du VIH.
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Table des matières
Le Dolutégravir (DTG) est un médicament utilisé pour traiter le VIH, un virus qui attaque le système immunitaire. Il a été approuvé aux États-Unis en 2013 et est devenu un traitement standard dans plusieurs pays. En 2019, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandé le DTG comme médicament de choix pour tous, y compris les femmes enceintes.
Le DTG fonctionne en bloquant l'enzyme intégrase que le VIH utilise pour insérer son matériel génétique dans l'ADN humain. Ça aide à empêcher le virus de se reproduire. Un des grands avantages du DTG, c'est sa haute barrière à la Résistance, ce qui veut dire qu'il faut pas mal d'efforts pour que le virus devienne résistant à ce médicament. Cependant, certaines personnes vivant avec le VIH ont développé une résistance au DTG.
Que se passe-t-il quand la résistance se développe ?
La résistance se produit quand le virus change d'une manière qui rend un traitement moins efficace. Pour le DTG, certaines Mutations génétiques dans le virus peuvent mener à cette résistance. Certaines de ces mutations apparaissent plus souvent dans des sous-types spécifiques du VIH.
Par exemple, des études ont montré que la mutation R263K est souvent présente chez les patients qui n'avaient pas été traités avec d'autres inhibiteurs de l'intégrase avant de prendre le DTG. D'autres mutations comme N155H et G118R ont également été observées, mais peuvent apparaître dans différents sous-types de VIH. La présence de ces mutations peut rendre le DTG moins efficace, entraînant un échec du traitement.
Facteurs qui contribuent à la résistance
Plusieurs facteurs peuvent jouer un rôle dans le développement de la résistance au DTG. Les facteurs de risque ne sont pas aussi bien compris par rapport aux anciens médicaments anti-VIH. Un facteur important est le type de traitement antirétroviral (Art) que reçoit une personne.
Les gens utilisant le DTG seul pourraient être à un plus grand risque de développer une résistance par rapport à ceux qui suivent une thérapie combinée incluant le DTG. De même, si quelqu'un a une résistance antérieure ou existante à d'autres médicaments anti-VIH, cela peut contribuer à l'émergence de la résistance au DTG.
En plus, l’environnement dans lequel une personne reçoit un traitement peut influencer la résistance. Dans les zones à ressources limitées, où les patients peuvent ne pas recevoir un soutien constant ou des tests réguliers, la résistance pourrait devenir plus courante. Le recyclage des médicaments et le strict respect des régimes de traitement dans ces environnements peuvent aussi augmenter le risque de développer une résistance.
Aperçu de l'étude
Pour mieux comprendre les facteurs qui contribuent à la résistance au DTG, une grande étude a été réalisée. Les chercheurs ont collecté des données de différents groupes dans diverses régions, y compris l'Europe, l'Amérique du Nord et l'Afrique du Sud. Leur objectif était d'identifier les facteurs de risque et les modèles de mutations liés à la résistance.
Critères d'inclusion
Les participants à l'étude étaient ceux qui avaient subi des tests pour vérifier la résistance médicamenteuse peu après avoir commencé ou arrêté le traitement au DTG. Les chercheurs se sont concentrés sur les personnes qui avaient pris le médicament pendant au moins un an.
Analyse de la résistance
L'étude a catégorisé le niveau de résistance selon un système de notation standardisé. Cette notation aide à déterminer à quel point un virus est sensible au médicament. Les chercheurs ont examiné à la fois les mutations majeures et accessoires pour comprendre l'ensemble du paysage de la résistance.
Résultats de l'étude
Sur les 750 personnes impliquées dans l'étude, un petit pourcentage (environ 13 %) a montré des mutations de résistance liées au DTG. La plupart des participants sont restés entièrement sensibles au médicament, avec seulement quelques-uns montrant des niveaux de résistance plus élevés.
Mutations clés
La mutation la plus courante associée à la résistance était R263K. D'autres mutations notables comprenaient G140 et Q148. Fait intéressant, l'étude a révélé que l'exposition antérieure aux inhibiteurs de l'intégrase de première génération n'affectait pas significativement les niveaux de résistance.
Facteurs de risque pour la résistance
L'analyse a révélé que la résistance au DTG était plus probable chez les individus :
- Utilisant le DTG seul ou en thérapie double avec la lamivudine.
- Ayant des antécédents de résistance aux NRTI.
- Appartenant à un sous-type de VIH non-B, en particulier le sous-type A.
Des charges virales plus élevées étaient aussi corrélées à un risque accru de résistance, ce qui indique que ceux avec une infection VIH plus active pourraient faire face à des chances plus élevées d'échec du traitement.
Implications pour le traitement
Les résultats soulignent l'importance d'une surveillance régulière et des tests de résistance chez les patients sous ART, surtout pour ceux qui ont déjà échoué à d'autres traitements. Identifier la résistance peut aider les professionnels de santé à ajuster les plans de traitement pour améliorer l'efficacité.
Importance de la thérapie combinée
Utiliser le DTG comme partie d'une thérapie combinée semble réduire le risque de développer une résistance. Il est essentiel que les professionnels de santé encouragent le respect des traitements et prennent en compte l'historique complet du traitement du patient lors de la prescription de l'ART.
Conclusion
L'étude a mis en avant le défi continu de la résistance médicamenteuse dans le traitement du VIH, en particulier avec le DTG. Bien que ce médicament soit généralement efficace, il existe des risques associés à son utilisation, surtout dans certaines populations. Une surveillance régulière, la compréhension de l'historique de traitement du patient et l'utilisation de thérapies combinées peuvent aider à atténuer le risque de résistance.
Prochaines étapes
Les futures recherches devraient se concentrer sur la collecte de plus de données auprès de populations diverses, notamment celles avec des sous-types de VIH non-B. De plus, la mise en œuvre de tests de résistance de routine peut améliorer significativement les résultats du traitement pour les personnes vivant avec le VIH. Cette approche peut mener à une meilleure gestion de l'ART dans des contextes de ressources variées et aider à assurer le succès à long terme du traitement pour les patients.
Titre: HIV-1 drug resistance in people on dolutegravir-based ART: Collaborative analysis of cohort studies
Résumé: BackgroundThe widespread use of the integrase strand transfer inhibitor (INSTI) dolutegravir (DTG) in first- and second-line antiretroviral therapy (ART) may facilitate emerging resistance. We combined data from HIV cohorts to examine patterns of drug resistance mutations (DRMs) and identify risk factors for DTG resistance. MethodsEight cohorts from Canada, Europe, and South Africa contributed data on individuals with genotypic resistance testing on DTG-based ART. Resistance levels were categorised using the Stanford algorithm. We identified risk factors for resistance using mixed-effects ordinal logistic regression models. ResultsWe included 750 people with genotypic resistance testing on DTG-based ART between 2013 and 2022. Most had HIV subtype B (N=444, 59{middle dot}2%) and were treatment-experienced; 134 (17.9%) were on DTG dual and 19 (2.5%) on DTG monotherapy. INSTI DRMs were detected in 100 (13{middle dot}3%) individuals; 21 (2{middle dot}8%) had more than one mutation. Most (N=713, 95{middle dot}1%) were susceptible to DTG, 8 (1{middle dot}1%) had potential-low, 5 (0{middle dot}7%) low, 18 (2{middle dot}4%) intermediate and 6 (0{middle dot}8%) high-level DTG resistance. The risk of DTG resistance was higher on DTG monotherapy (adjusted odds ratio (aOR) 37{middle dot}25, 95% CI 11{middle dot}17 to 124{middle dot}2) and DTG lamivudine dual therapy (aOR 6{middle dot}59, 95% CI 1{middle dot}70 to 25{middle dot}55) compared to combination ART, and higher in the presence of potential-low/low (aOR 4.62, 95% CI 1.24 to 17.2) or intermediate/high-level (aOR 7{middle dot}01, 95% CI 2{middle dot}52 to 19{middle dot}48) nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) resistance. Viral load on DTG showed a trend towards increased DTG resistance (aOR 1{middle dot}42, 95% CI 0{middle dot}92 to 2{middle dot}19 per standard deviation of log10 area under the viral load curve). InterpretationAmong people experiencing virological failure on DTG-based ART, INSTI DRMs were uncommon, and DTG resistance was rare. DTG monotherapy and NRTI resistance substantially increased the risk for DTG resistance, which is of concern, notably in resource-limited settings. FundingUS National Institutes of Health, Swiss National Science Foundation. Research in contextO_ST_ABSEvidence before this studyC_ST_ABSWe searched SCOPUS on 20 March 2023 for all publications from inception using the terms "dolutegravir" or "DTG", "resistant" or "resistance", and "HIV". The available evidence on resistance evolution in people living with HIV (PLHIV) with virological failure on DTG-based ART is limited. Most studies assessed the efficacy of DTG-based regimens in clinical studies and reported drug resistance in individuals experiencing virological failure as a secondary objective or reported single or multiple cases of patients developing resistance on DTG-based ART. Clinical trials such as the NADIA trial showed a high degree of viral suppression even in people with NRTI resistance. Consequently, previous analyses included only a small number of people experiencing failure on DTG; the SINGLE trial with 39 people with virologic failure on DTG was the largest. The highest number of individuals with DTG resistance was nine study participants in the NADIA trial. There is evidence that DTG resistance in PLHIV on a DTG monotherapy may be more likely. Other studies suggest that HIV subtype and mutations acquired during a first-generation INSTI-based regimen might affect the risk of DTG resistance. Added value of this studyTo our knowledge, this is the first study systematically investigating resistance in PLHIV experiencing virologic failure on DTG-based ART using a multi-cohort collaboration design reflecting real-world routine care. We collected genotypic resistance tests and clinical data from eight observational HIV cohorts. This resulted in a large dataset of PLHIV experiencing virologic failure on a DTG regimen (over 700 individuals). It allowed a robust assessment of drug resistance mutations and risk factors for DTG resistance. Cross-resistance of first-generation INSTIs does not appear to explain the mutation patterns in HIV-infected individuals who experience virological failure on DTG-based ART regimens. PLHIV who received DTG monotherapy or DTG lamivudine dual therapy and those infected with non-B subtypes were more likely to develop resistance. Resistance to NRTIs was a major risk factor for DTG resistance, indicating that PLHIV receiving functional monotherapy are more likely to develop DTG resistance. Implications of all the available evidenceHIV drug resistance is a significant threat to the sustainability of current and future antiretroviral therapy for combating the ongoing HIV pandemic. Our collaborative analysis shows that cases of DTG resistance are so far rare but not negligible. Given the global DTG roll-out, this might lead to increased frequencies and transmission of DTG resistance, particularly in PLHIV with resistance to NRTIs. While the evidence regarding subtype differences is tentative, it indicates that non-B subtypes, which are most relevant for the global roll-out of DTG, might be associated with an increased risk of resistance.
Auteurs: MATTHIAS EGGER, T. Loosli, S. Hossmann, S. M. Ingle, H. Okhai, K. Kusejko, J. Mouton, P. Bellecave, A. van Sighem, M. Stecher, A. d'Arminio Monforte, M. J. Gill, C. A. Sabin, G. Maartens, H. F. Guenthard, J. A. Sterne, R. Lessells, R. Kouyos
Dernière mise à jour: 2023-04-05 00:00:00
Langue: English
Source URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.04.05.23288183
Source PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.04.05.23288183.full.pdf
Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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