Variations précoces dans les cellules souches et la santé du sang

Les Cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont des cellules spéciales qui produisent du sang tout au long de la vie d'une personne. En vieillissant, on remarque souvent un type de changement, appelé Hématopoïèse clonale (HC), dans ces cellules souches. Ce changement peut entraîner des risques pour la santé, comme des cancers du sang et d'autres maladies. Parfois, on arrive à trouver des mutations spécifiques dans ces cellules qui expliquent pourquoi elles se développent plus que d'autres. Cependant, dans de nombreux cas, on ne trouve pas de raisons identifiables pour ces changements, ce qui complique la compréhension de leur apparition.

La croissance des CSH ne nécessite pas toujours de fortes mutations ou changements pour être remarquée. Les observations montrent que la taille de ces groupes de cellules sanguines peut rester constante ou croître lentement sur de longues périodes. Cette lente croissance rend difficile de savoir comment et pourquoi ces changements se produisent, puisque la plupart des cellules qui obtiennent un léger avantage tendent à disparaître plutôt qu'à prospérer.

Des signaux de croissance faibles et une taille stable suggèrent que certains groupes de CSH peuvent commencer à se développer tôt dans la vie, peut-être même dans le ventre. Si ces changements précoces conduisent à l'HC, cela peut aider à répondre à deux questions importantes sur ces changements sans avoir besoin de trouver des mutations spécifiques. Premièrement, selon les théories traditionnelles de l'évolution, les variations qui ont de petits avantages peuvent devenir plus courantes dans de grands groupes, surtout avec suffisamment de temps. C'est vrai pour les cellules sanguines humaines, qui ont une grande population et durent plusieurs décennies. Les variantes qui apparaissent tôt ont le plus de temps pour devenir prédominantes.

Deuxièmement, les variants avec de petits avantages peuvent éviter d'être perdus pendant le développement, car tous les groupes de CSH tendent à croître pendant cette période cruciale. Ce temps avant la naissance offre la meilleure chance de croissance et de stabilité, donc les CSH avec de légers avantages qui commencent avant la naissance peuvent accumuler suffisamment de nombres pour être vues plus tard dans la vie.

La recherche impliquant des jumeaux peut éclairer si les variations dans les cellules souches qui se produisent avant la naissance mènent à l'HC. De nombreux jumeaux identiques (monozygotes, MZ) partagent un placenta et un approvisionnement en sang pendant leur développement, ce qui entraîne des variations similaires dans leurs CSH à la naissance. Si des différences dans ces cellules apparaissent après la naissance, on s'attendrait à ce que la composition sanguine diffère entre les jumeaux MZ plus âgés. Cependant, s'ils ont des compositions sanguines similaires, alors les variations viennent probablement avant la naissance.

La recherche sur l'inactivation du chromosome X chez les jumeaux MZ montre un changement dans les ratios sanguins à mesure qu'ils vieillissent, indiquant un développement partagé. Pourtant, les mutations moteurs ne correspondent généralement pas entre les jumeaux MZ, suggérant que ces mutations apparaissent après la naissance et que les jumeaux MZ ne prédisposent pas à des mutations spécifiques.

Nous proposons que les changements dans les cellules souches se produisent pendant leur développement, entraînant de petites différences qui peuvent mener à l'HC plus tard. Cette idée peut être testée en utilisant des jumeaux MZ et des marqueurs qui montrent des changements de lignée apparaissant avant la naissance. Bien que des mutations dans les cellules puissent marquer ces groupes, peu se produisent juste avant la naissance, ce qui les rend difficiles à identifier parmi celles qui se produisent par la suite. Une approche alternative est de regarder la Méthylation de l'ADN, qui peut changer rapidement à des sites spécifiques. Cette méthode permet aux chercheurs de suivre les variations dans les CSH tout au long de la vie sans confusion.

Nos études montrent que les changements dans les motifs de méthylation montrent souvent des similitudes fortes dans le sang des jumeaux MZ plus âgés par rapport à des individus non apparentés ou des jumeaux fraternels. Nous avons construit un modèle qui examine comment les CSH changent au cours de la vie, montrant que les variations apparaissant avant la naissance peuvent mener à une croissance et devenir plus courantes plus tard.

#Étudier la dynamique clonale des CSH

Pour étudier comment les CSH changent tout au long de la vie d'une personne, nous avons utilisé des données disponibles sur la méthylation de l'ADN. Nous avons rassemblé des profils de méthylation de divers individus, en nous concentrant sur les jumeaux MZ, les jumeaux fraternels (dizygotes, DZ) et les individus non apparentés. Les données couvrent des âges allant de près de la naissance à 86 ans. Nous avons calculé à quel point les motifs de méthylation étaient similaires entre les individus en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson, qui aide à évaluer leur relation.

Dans le cas des jumeaux MZ, il y avait une variation significative des similarités à la naissance, certains paires montrant des connexions beaucoup plus fortes que d'autres. La variabilité découle du moment des séparations au début du développement, ce qui peut entraîner différents types de jumeaux. Ceux avec une corrélation initiale plus élevée ont probablement partagé un approvisionnement sanguin plus longtemps que ceux dont le développement s'est séparé plus tôt.

À mesure que les individus vieillissent, les similarités dans leur composition sanguine clonale tendent à diminuer. Les jumeaux MZ ont montré la plus grande variation dans les profils de méthylation à un âge avancé, oscillant souvent entre des scores de corrélation très bas et très élevés. Notamment, après 65 ans, nous avons observé une baisse plus marquée de la parenté, suggérant une perte significative de diversité dans les CSH à cet âge.

#Création d'un modèle mathématique de la dynamique des CSH

Pour approfondir la dynamique de l'hématopoïèse clonale, nous avons développé un modèle mathématique qui suit les changements dans les CSH au fil du temps, en nous concentrant sur des sites CpG uniques au sein de cellules individuelles. Notre modèle explore comment la population de CSH croît depuis le stade embryonnaire jusqu'à l'âge adulte et au-delà.

Dans notre modèle, nous avons commencé avec un petit nombre de CSH, qui ont ensuite augmenté en taille au fil du temps. Chaque cellule maintient un certain nombre de sites de méthylation fluctuants, chacun pouvant être non méthylé, partiellement méthylé ou complètement méthylé. Nous avons modélisé comment ces changements se produisent par le biais d'événements aléatoires et comment la taille de la population reste constante de la naissance à la vieillesse.

Pendant la phase de développement, la population de CSH doit augmenter suffisamment pour soutenir la production de sang au moment de la naissance. Nos résultats suggèrent que des motifs de croissance réguliers peuvent expliquer les variations dans les profils de méthylation observés à la naissance, en particulier chez les jumeaux MZ.

Pour ces jumeaux, nous avons modélisé la croissance des cellules partagées pendant les premiers développements avant la séparation, nous permettant de voir comment leur approvisionnement sanguin partagé pourrait influencer leurs CSH. La variation dans la croissance développementale peut expliquer les différences dans les profils de méthylation observés entre les jumeaux MZ et les individus non apparentés à la naissance.

#Sélection faible et dynamique clonale

Pour explorer davantage comment la sélection affecte la dynamique des CSH, nous avons examiné différents modèles : sans sélection, sélection faible et sélection forte. Dans le modèle sans sélection, tous les clones ont des chances égales de croître, ce qui entraîne des variations qui divergent trop rapidement des données. Ce modèle a souvent résulté en de faibles similarités entre les individus.

Sous le modèle de sélection faible, les variants qui surgissent pendant le développement peuvent toujours profiter d'une croissance clonale et éviter la perte aléatoire. Même si ces variants commencent à de faibles fréquences, la longue durée de vie humaine permet à ces légers avantages de se manifester au fil du temps. Nos simulations indiquent que les paires MZ maintiennent des similarités notables dans leur composition en CSH tout au long de leur vie, sans que des clones spécifiques dominent.

En revanche, lors de l'application d'un modèle de sélection forte, nous avons trouvé des instances où un variant dépasserait rapidement les autres, conduisant à une baisse significative de la diversité. Dans ce scénario, les clones tendraient à devenir trop similaires, entraînant des scores de corrélation plus faibles entre les individus.

Nous avons également observé des cas où deux variants forts ou plus pourraient émerger, mais en raison des différences de croissance précoce, ils deviendraient dominants chez différents jumeaux, entraînant une divergence supplémentaire.

#Comparaison des jumeaux MZ, des jumeaux DZ et des individus non apparentés

En examinant la dynamique des CSH à travers divers groupes, nous avons trouvé que la croissance à vie des jumeaux MZ montrait souvent de fortes similarités dans leur composition clonale, tandis que les jumeaux DZ et les individus non apparentés affichaient plus de divergences. Le modèle suggère que les jumeaux DZ et les individus non apparentés pourraient afficher soit une dynamique de sélection neutre soit faible, avec la sélection faible fournissant une meilleure explication des données par rapport à aucune sélection.

En analysant 100 paires de chaque groupe, nous avons remarqué que les jumeaux MZ avaient les dynamiques les plus similaires en raison de leur développement précoce partagé. La différence entre les groupes a entraîné des résultats divers, offrant une compréhension plus claire de la façon dont ces dynamiques diffèrent en fonction de leurs histoires de développement initiales.

#Conclusions

Nous avons établi que les variations des CSH provenant de la phase fœtale peuvent influencer la composition des cellules sanguines de nombreuses années plus tard. Notre recherche a utilisé la méthylation fluctuante de l'ADN comme outil pour suivre ces changements, nous permettant de visualiser comment les variations précoces peuvent mener à des résultats notables à l'âge adulte.

En utilisant des études de jumeaux, nous avons montré qu'un certain niveau de variation dans les CSH est nécessaire avant la naissance, ce qui joue un rôle crucial dans la formation de la dynamique clonale des individus au cours de leur vie. Grâce à nos modèles mathématiques, nous avons révélé que les variants faiblement sélectionnés présents pendant le développement peuvent favoriser l'expansion clonale, expliquant comment cela se traduit par une plus grande visibilité de l'hématopoïèse clonale à mesure que les individus vieillissent.

Ce travail ouvre de nouvelles possibilités pour comprendre le rôle des variations précoces des CSH dans le vieillissement normal et leur impact potentiel sur les risques pour la santé, comme les expansions clonales et les maladies liées. D'autres études axées sur les jumeaux MZ, en particulier les générations plus âgées, pourraient aider à identifier les facteurs qui contribuent à ces dynamiques et leurs implications pour la santé au fil du temps.

En combinant les variations précoces dans les cellules souches avec un long processus de sélection dans un grand groupe, nous pourrions commencer à comprendre pourquoi les expansions clonales sont si courantes à mesure que les gens vieillissent. Comprendre ces mécanismes peut ouvrir la voie à de nouvelles perspectives sur les troubles du sang et le processus de vieillissement.