Comment la tuberculose perturbe la fonction des cellules immunitaires

La tuberculose (TB) est un gros souci de santé partout dans le monde, causant environ 1,6 million de décès chaque année. Les bactéries responsables de la TB, connues sous le nom de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), ont trouvé des moyens pour esquiver les défenses immunitaires de notre corps. Même si les chercheurs n'ont pas encore bien compris comment le système immunitaire protège contre la TB, on sait qu'un type de cellule immunitaire appelé Th1 joue un rôle super important dans la lutte contre l'infection en produisant une substance appelée IFN-γ, qui aide à activer d'autres cellules immunitaires comme les macrophages.

Pour bien combattre la TB, le corps a besoin de cellules immunitaires solides appelées Cellules dendritiques (DC) qui peuvent se déplacer vers les ganglions lymphatiques et activer la réponse immunitaire. Mais Mtb peut perturber les fonctions de ces DC, rendant difficile le développement d'une forte réponse immunitaire contre l'infection. Par exemple, des études précédentes ont montré que les DC exposées à Mtb ont du mal à présenter les antigènes liés à la TB aux cellules T, ce qui est essentiel pour une bonne réponse immunitaire. De plus, ces DC infectées ont du mal à migrer vers les ganglions lymphatiques, ce qui est crucial pour activer le système immunitaire. Malgré ces constats, les processus spécifiques et les molécules responsables de ces soucis chez les DC restent flous.

#Métabolisme des cellules dendritiques

Le déplacement des DC vers les ganglions lymphatiques nécessite divers changements au niveau cellulaire et moléculaire. La façon dont les DC obtiennent de l'énergie, connue sous le nom d'état métabolique, est complexe et peut changer en fonction de leur origine, développement et de l'environnement qui les entoure. Des études suggèrent que lorsque les DC détectent des pathogènes comme Mtb, une protéine appelée facteur d'induction d'hypoxie-1α (HIF-1α) augmente leur production d'énergie via un processus appelé Glycolyse. Cette augmentation d'énergie aide les DC à mieux remplir leurs rôles, comme produire de l'IL-12, un signal qui active d'autres cellules immunitaires, et se déplacer là où elles sont nécessaires.

C'est intéressant de noter qu'alors que HIF-1α favorise certaines fonctions des DC, elle peut aussi réduire l'inflammation dans d'autres contextes. Le rôle de HIF-1α semble varier selon les différents types de DC, et beaucoup d'études précédentes se sont concentrées sur des modèles murins plutôt que sur des DC humains. Récemment, des techniques avancées ont révélé que divers stades du développement des DC et des différences dans leur fonctionnement sont liés à des profils métaboliques uniques. Comprendre le métabolisme des DC en réponse à l'infection par Mtb est crucial parce que ces cellules sont essentielles à la réponse du corps contre la TB.

#Effet de l'environnement TB sur les cellules immunitaires

Des recherches ont montré que l'environnement créé par l'infection par la TB peut nuire à l'activité de HIF-1α, menant à une réduction de la production d'énergie et des fonctions antibactériennes dans les macrophages, un autre type de cellule immunitaire. L'activation de HIF-1α est liée à un meilleur contrôle de Mtb dans les phases précoces de l'infection dans des modèles murins, suggérant que cette protéine joue un rôle significatif dans la réponse immunitaire contre la TB. Étant donné les fonctions importantes de HIF-1α dans la régulation de l'activité des DC et de l'inflammation, cela soulève la possibilité que HIF-1α puisse aussi influencer la façon dont les DC réagissent à Mtb et initient la réponse immunitaire.

Dans des études récentes, les scientifiques ont découvert que lorsque les DC rencontrent Mtb, leur métabolisme change considérablement. Plus précisément, lors de tests sur des DC dérivées de Monocytes humains (Mo-DC), les chercheurs ont découvert que tant Mtb vivant qu'irradié entraînaient une augmentation de la consommation de glucose et de la production de lactate, des indicateurs connus d'une glycolyse accrue. Une enquête plus poussée a révélé que l'exposition à Mtb augmentait également les niveaux de HIF-1α et une autre enzyme liée à la glycolyse. Cela indique que Mtb modifie les processus métaboliques des DC.

#Changements dans la fonction cellulaire et mitochondriale

En étudiant les mitochondries, les unités productrices d'énergie dans les cellules, les chercheurs ont trouvé que l'exposition à Mtb vivant et irradié entraînait une augmentation de la masse et de la taille mitochondriales dans certaines DC. Cependant, les DC directement infectées par le Mtb vivant affichaient une masse mitochondriale diminuée, suggérant que bien que les changements d'activité métabolique soient courants en réponse à Mtb, les effets sur les mitochondries peuvent varier selon le type d'exposition.

Une analyse plus poussée a révélé que lorsque les chercheurs utilisaient une technique appelée SCENITH, ils pouvaient observer comment les DC s'ajustent métaboliquement au niveau de la cellule unique. Cela a montré que les DC exposées à Mtb dépendent moins d'un processus appelé phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour l'énergie et ont une capacité glycolytique plus élevée. Plus précisément, ils ont mesuré comment les DC réagissaient à des inhibiteurs producteurs d'énergie et ont découvert que la capacité glycolytique augmentait après l'exposition à Mtb, déplaçant la production d'énergie des DC loin de l'OXPHOS.

#Le rôle des récepteurs Tolllike

Mtb est reconnu par le système immunitaire grâce à des récepteurs spécifiques appelés récepteurs Tolllike (TLRs), en particulier TLR2 et TLR4. En bloquant ces récepteurs, les chercheurs ont découvert que TLR2 est crucial pour déclencher la glycolyse dans les DC après exposition à Mtb. Cela signifie que l'engagement de TLR2 par Mtb est nécessaire pour que les DC initient leur voie glycolytique, qui est vitale pour leur fonction. Lorsque TLR2 était inhibé, la production de lactate, la consommation de glucose et les niveaux de HIF-1α ont chuté, suggérant que TLR2 joue un rôle essentiel dans les changements métaboliques observés chez les DC lorsqu'elles rencontrent Mtb.

#Maturation des DC et activation des cellules T

Pour évaluer comment la glycolyse affecte la maturation des DC, les chercheurs ont inhibé l'activité de HIF-1α en utilisant des médicaments spécifiques. Ils ont constaté que bloquer HIF-1α entraînait une diminution de la production de lactate et de l'absorption de glucose dans les DC, mais ces changements n'affectaient pas la viabilité des cellules. Bien que l'inhibition de HIF-1α ait réduit certains marqueurs d'activation sur les DC, cela n'a pas arrêté leur capacité à stimuler les cellules T CD4+ en laboratoire. Cela suggère que, bien que HIF-1α soit essentiel à la maturation des DC, il ne semble pas influencer directement la capacité de ces cellules à activer les cellules T dans des conditions expérimentales spécifiques.

#Propriétés migratoires des cellules dendritiques

Étant donné l'importance cruciale de la migration des DC dans la réponse immunitaire, les chercheurs ont examiné comment HIF-1α et la glycolyse ont impacté le mouvement des DC en réponse à la stimulation par Mtb. Leurs expériences ont montré que bloquer HIF-1α ou la glycolyse nuisait à la capacité des DC à migrer vers une protéine de signalisation qui attire les cellules immunitaires, connue sous le nom de CCL21. Des expériences utilisant des essais de migration tridimensionnels ont encore démontré que l'inhibition de la glycolyse freinait le mouvement des DC.

En utilisant un modèle animal, les chercheurs ont suivi les DC marquées avec un colorant fluorescent après les avoir transférées dans des souris. Les résultats ont indiqué que les DC précédemment stimulées par Mtb migraient plus efficacement vers les ganglions lymphatiques que les DC non traitées ou celles traitées avec des inhibiteurs de HIF-1α ou de glycolyse. Cela renforce l'idée que la glycolyse médiée par HIF-1α est cruciale pour la migration des DC en réponse à Mtb.

#Cellules dendritiques tolérantes et leurs changements

Pendant la TB chronique, certaines cellules immunitaires peuvent adopter un état plus tolérant, ce qui signifie qu'elles deviennent moins efficaces pour activer la réponse immunitaire. Les chercheurs ont enquêté pour voir s'ils pouvaient reprogrammer les DC tolérantes en renforçant leurs activités glycolytiques. Ils ont créé des DC tolérantes en les traitant avec un médicament appelé dexaméthasone avant l'exposition à Mtb et ont découvert que renforcer HIF-1α dans ces cellules améliorait leur capacité à migrer et à répondre à Mtb.

Dans des expériences avec des DC provenant de patients atteints de TB, les chercheurs ont découvert que ces cellules avaient une capacité migratoire réduite par rapport à celles de témoins sains. En stabilisant l'expression de HIF-1α dans ces DC, les chercheurs ont rétabli leur capacité à migrer en réponse à la stimulation par Mtb.

#Monocytes et leur rôle dans la TB

L'étude a également examiné les monocytes, qui sont des cellules immunitaires précoces pouvant se développer en DC ou d'autres types de cellules immunitaires. Les chercheurs ont trouvé que les monocytes CD16+ des patients atteints de TB montraient une activité glycolytique accrue par rapport à ceux d'individus sains. Cette production accrue de lactate pendant leur différenciation indiquait un état métabolique plus actif. Cependant, cela était aussi associé à une migration et une différenciation moins bonnes en DC efficaces une fois stimulées par Mtb.

Lorsque les chercheurs ont analysé les niveaux de HIF-1α dans différentes populations de monocytes, ils ont noté que les cellules des patients atteints de TB avaient des expressions plus élevées de cette protéine. En augmentant l'activité de HIF-1α dans des monocytes sains, ils ont trouvé que ces cellules se transformaient en DC avec des capacités migratoires réduites. Cette découverte suggère qu'un état glycolytique accru chez les monocytes peut mener à la formation de cellules immunitaires moins efficaces en réponse à la TB.

#Conclusion

Cette recherche offre de nouvelles perspectives sur la façon dont la TB affecte le système immunitaire, en particulier le métabolisme et la fonction des cellules dendritiques et de leurs précurseurs. Le travail met en lumière le rôle important de la glycolyse et de HIF-1α dans l'activité migratoire des DC durant l'infection par la TB et pointe vers des pistes potentielles pour améliorer la réponse immunitaire contre ce pathogène persistant.

En ciblant les voies métaboliques dans les DC, on pourrait améliorer l’efficacité des vaccins et des stratégies thérapeutiques contre la TB. Comprendre les ajustements métaboliques des cellules immunitaires au cours de l'infection est essentiel pour développer de meilleurs traitements et méthodes de prévention contre la TB.