Nouvelle lueur d'espoir dans le traitement du cancer de la prostate
Des recherches montrent que les engageurs bispécifiques pourraient améliorer les thérapies contre le cancer de la prostate.
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Table des matières
Le cancer de la prostate (PCa) est un gros souci de santé et l'une des principales causes de décès chez les hommes. Il représente une grande partie des nouveaux cas de cancer diagnostiqués et des décès liés au cancer. Ça montre bien qu'on a besoin de meilleurs traitements et stratégies de gestion pour le cancer de la prostate.
Un acteur clé dans la recherche sur le cancer de la prostate, c'est une protéine appelée Antigène de membrane spécifique de la prostate (PSMA). On en trouve en petites quantités dans les tissus sains mais beaucoup plus dans les cellules cancéreuses de la prostate. Ça en fait une bonne cible pour l'imagerie et la thérapie liée au cancer de la prostate.
Approches d'immunothérapie
Les récents progrès dans le traitement du cancer incluent l'immunothérapie, qui utilise le système immunitaire du corps pour combattre le cancer. Cette méthode a montré des résultats prometteurs pour les cancers du sang et est maintenant testée pour les tumeurs solides, y compris le cancer de la prostate.
Un exemple d'immunothérapie est le Sipuleucel-T, un vaccin qui utilise les propres cellules immunitaires du patient pour cibler le cancer de la prostate. Il a été approuvé pour traiter le cancer de la prostate avancé. D'autres traitements, comme les vaccins à base virale, visent à stimuler une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses de la prostate. Une autre approche essaie de bloquer les signaux qui empêchent les cellules immunitaires de tuer les cellules cancéreuses.
Les anticorps monoclonaux, qui sont des protéines spécialement conçues, sont aussi étudiés pour leur capacité à cibler le PSMA dans le cancer de la prostate. Ces anticorps peuvent soit tuer directement les cellules cancéreuses, soit renforcer la réponse immunitaire pour détruire les tumeurs.
Engager les Monocytes Bispecifiques
Les chercheurs développent maintenant un nouveau type de traitement qui combine le ciblage des cellules cancéreuses de la prostate et des cellules immunitaires. Ça se fait grâce à ce qu'on appelle un engageur de monocytes bispecifique. Cet engageur cible le PSMA sur les cellules cancéreuses de la prostate et un récepteur appelé Fc gamma récepteur I (FcγRI) sur les cellules immunitaires.
La partie de l'engageur qui cible le PSMA est basée sur un anticorps précédemment développé qui se lie spécifiquement au PSMA. L'autre partie de l'engageur cible le récepteur FcγRI sur les cellules immunitaires. Ensemble, ces composants permettent à l'engageur d'activer les cellules immunitaires pour attaquer les cellules cancéreuses.
Dans des expériences, l'engageur bispecifique a réussi à activer efficacement les cellules immunitaires et à tuer les cellules cancéreuses de la prostate même à des concentrations très faibles. Ça suggère que ça pourrait être une option de traitement efficace et performante pour les patients.
Production et Purification des Engageurs
Créer ces engageurs bispecifiques implique plusieurs étapes. D'abord, on construit le matériel génétique nécessaire pour produire les engageurs. Des variantes de l'engageur sont fabriquées pour tester leur efficacité et leurs propriétés. Ces variantes sont ensuite exprimées dans des cellules spéciales appelées cellules insectes, utilisées pour produire les protéines.
Après la production des engageurs, ils sont purifiés de la culture cellulaire pour s'assurer qu'ils sont exempts d'impuretés. Les scientifiques utilisent diverses techniques pour confirmer que ces engageurs sont purs et fonctionnels.
Comprendre la Fonctionnalité des Engageurs
La fonctionnalité des engageurs bispecifiques est soigneusement examinée. Un aspect important est de voir à quel point les engageurs se lient bien à leurs protéines cibles sur la surface des cellules cancéreuses et immunitaires. Les expériences ont montré que les engageurs pouvaient se lier spécifiquement aux cibles prévues, confirmant leur efficacité.
En plus de la liaison, les chercheurs mesurent aussi à quel point les engageurs activent les cellules immunitaires. Ça se fait en analysant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui sont des molécules capables de tuer les cellules cancéreuses. Les engageurs ont montré qu'ils boostaient significativement la production de ROS lorsque les cellules immunitaires interagissaient avec les cellules cancéreuses de la prostate.
Phagocytose et Activation Immunitaire
Une autre fonction clé des engageurs est de promouvoir la phagocytose, un processus où les cellules immunitaires engloutissent et détruisent les cellules cancéreuses. Lorsque les cellules immunitaires reconnaissent les cellules cancéreuses marquées par les engageurs, elles déclenchent la phagocytose. Dans les expériences, on a découvert que les engageurs pouvaient efficacement amener les cellules immunitaires à engloutir les cellules cancéreuses de la prostate.
Cette capacité à induire la phagocytose est cruciale pour combattre le cancer. Ça veut dire que les cellules immunitaires peuvent tuer activement les cellules cancéreuses au lieu d'attendre juste que le cancer soit éliminé par d'autres moyens.
Microenvironnement tumoral et Macrophages
Le microenvironnement tumoral joue un rôle significatif dans la façon dont le cancer se développe et réagit au traitement. Les cellules immunitaires, comme les macrophages, sont abondantes dans les tumeurs. Ces cellules peuvent avoir des rôles différents, soit en propageant, soit en supprimant la croissance tumorale.
L'objectif est de changer le comportement de ces macrophages pour soutenir l'élimination du cancer. Différentes stratégies, y compris des petites molécules et des cellules immunitaires modifiées, sont testées pour améliorer les effets anti-tumoraux des macrophages. Les engageurs bispecifiques développés dans cette recherche visent à activer directement les macrophages pour cibler les cellules cancéreuses de la prostate.
Comparer les Nouveaux Traitements
Les engageurs bispecifiques sont comparés aux traitements traditionnels comme les anticorps monoclonaux. Bien que les anticorps de pleine longueur puissent avoir une action plus longue dans le corps, les engageurs bispecifiques sont plus petits et peuvent pénétrer les tumeurs plus efficacement. Ça pourrait mener à de meilleurs résultats pour cibler les cellules cancéreuses sans le même niveau d'effets secondaires.
Cependant, il est important de trouver un équilibre entre les avantages de la taille et de l'efficacité et les inconvénients du temps de circulation dans le corps. L'objectif final est d'affiner et d'améliorer ces engageurs pour qu'ils puissent être utilisés avec succès en clinique.
Directions Futures
La recherche montre un potentiel pour les engageurs de monocytes bispecifiques dans le traitement du cancer de la prostate et potentiellement d'autres cancers aussi. Il faut encore optimiser leur performance, y compris les tester sur des modèles vivants. Les résultats indiquent que ces engageurs pourraient être clés dans le développement de nouvelles Immunothérapies.
En gros, le développement d'engageurs bispecifiques ouvre une nouvelle voie pour traiter le cancer de la prostate en activant le système immunitaire du corps. Avec plus de recherche et de perfectionnement, ces agents pourraient mener à de nouveaux traitements efficaces pour les patients qui luttent contre le cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides.
Titre: Targeting prostate cancer by new bispecific monocyte engager directed to prostate-specific membrane antigen
Résumé: Prostate cancer (PCa) ranks as the second leading cause of cancer-related deaths among men in the United States. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) represents a well-established biomarker of PCa and its levels correlate positively with the disease progression, culminating at the stage of metastatic castration-resistant prostate cancer. Due to its tissue-specific expression and cell surface localization, PSMA shows superior potential for precise imaging and therapy of PCa. Antibody-based immunotherapy targeting PSMA offers the promise of selectively engaging the host immune system with minimal off-target effects. Here we report on the design, expression, purification, and characterization of a bispecific engager, termed 5D3-CP33, that efficiently recruits macrophages to the vicinity of PSMA-positive cancer cells mediating PCa death. The engager was engineered by fusing the anti-PSMA 5D3 antibody fragment to a cyclic peptide 33 (CP33) selectively binding the Fc gamma receptor I (Fc{gamma}RI/CD64) on the surface of phagocytes. Functional parts of 5D3-CP33 engager revealed nanomolar affinity for PSMA and Fc{gamma}RI/CD64 with dissociation constants of KD = 3 nM and KD = 140 nM, respectively. At a concentration as low as 0.3 nM, the engager was found to trigger production of reactive oxygen species by U937 monocytic cells in the presence of PSMA-positive cells. Moreover, flow cytometry analysis demonstrated antibody-dependent cell-mediated phagocytosis of PSMA-positive cancer cells by U937 monocytes when exposed to 0.1 nM 5D3-CP33. Our findings illustrate that 5D3-CP33 effectively and specifically activates monocytes upon PSMA-positive target engagement, resulting in the elimination of tumor cells. The 5D3-CP33 engager can thus serve as a promising lead for the development of new immunotherapy tools for the efficient treatment of PCa.
Auteurs: Zora Novakova, G. Das, J. Ptacek, B. Havlinova, J. Nedvedova, C. Barinka
Dernière mise à jour: 2024-07-08 00:00:00
Langue: English
Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602163
Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602163.full.pdf
Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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