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Nouvelles infos sur le traitement de la leishmaniose dermique post-Kala Azar

La recherche met en lumière les défis dans le traitement du PKDL et explore des solutions potentielles pour l'avenir.

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Défis dans les essais deDéfis dans les essais devaccins contre la PKDLdes vaccins pour le traitement du PKDL.Une étude révèle une efficacité limitée
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La leishmaniose dermique post-kala azar (PKDL) est une affection cutanée qui survient parfois après un traitement pour une maladie appelée Leishmaniose viscérale, aussi connue sous le nom de kala azar. Cette maladie est causée par un parasite. Le PKDL peut apparaître même si quelqu'un n'a jamais eu le kala azar ou pendant son traitement. Ça commence souvent sur le visage et peut se répandre sur d'autres parties du corps comme les bras, les jambes et le torse.

Beaucoup de gens confondent le PKDL avec la lèpre à cause des lésions cutanées qu'il provoque. Cette condition n'est pas mortelle, donc ceux qui en souffrent ne cherchent souvent pas de traitement. Le nombre de cas de PKDL fluctue avec les cas de kala azar, ce qui en fait une préoccupation pour les responsables de la santé publique.

La campagne d'élimination du kala azar en Asie du Sud a attiré l'attention sur le PKDL, car les personnes atteintes de cette condition peuvent toujours porter le parasite dans leur peau. Cela signifie qu'elles peuvent infecter les mouches de sable, qui peuvent propager la maladie davantage. Donc, traiter le PKDL est important pour contrôler les épidémies de leishmaniose.

Défis dans le traitement du PKDL

Les traitements du PKDL peuvent être compliqués. Ils peuvent impliquer des protocoles de médicaments complexes qui peuvent provoquer des effets secondaires. De plus, les cas de PKDL peuvent s'aggraver chez les personnes également infectées par le VIH. Dans ces cas, les traitements standards fonctionnent souvent mal. De nouveaux traitements, souvent basés sur des combinaisons de médicaments existants, montrent un certain potentiel. Cependant, les experts en santé appellent fortement au développement de Vaccins spécifiquement destinés au PKDL.

Distribution géographique et caractéristiques du PKDL

Le PKDL survient principalement dans certaines régions, en particulier là où le parasite L. donovani se trouve, comme dans certaines parties du Soudan et d'Asie du Sud. Rarement, il apparaît dans d'autres parties de l'Afrique de l'Est. En général, le PKDL se manifeste après que quelqu'un a reçu un traitement pour la leishmaniose viscérale.

Fait intéressant, le temps qu'il faut pour que le PKDL apparaisse varie en fonction de l'emplacement. Au Soudan, ça peut arriver relativement rapidement, en quelques semaines ou mois, tandis qu'en Asie du Sud, ça peut prendre des années à se développer. Les symptômes peuvent aussi différer selon l'endroit où la personne vit et la zone spécifique du corps affectée.

Au Soudan, les personnes atteintes de PKDL montrent souvent de petites bosses et des taches sur leur peau. Environ 80 % de ces cas peuvent disparaître d'eux-mêmes avec le temps. En Asie du Sud, cependant, les lésions cutanées peuvent apparaître plus claires ou prendre d'autres formes comme des taches plates ou de petites bosses.

Efforts historiques de vaccination

La recherche de vaccins thérapeutiques pour le PKDL remonte aux premiers vaccins développés pour la leishmaniose viscérale. Dans une étude, des chercheurs ont évalué un vaccin fait à partir d'une forme du parasite L. major en association avec un autre vaccin appelé BCG. Les résultats ont montré que la combinaison était sûre, mais qu'elle ne protégeait pas contre le kala azar.

À partir de ce travail précoce, d'autres études ont cherché d'autres vaccins pour traiter le PKDL. L'un des nouveaux vaccins, ChAd63-KH, a montré du potentiel. Il inclut des protéines du parasite leishmania destinées à stimuler le système immunitaire. Une étude a été lancée pour voir si ce vaccin pouvait améliorer les symptômes du PKDL.

Considérations éthiques dans l'étude

L'étude du vaccin ChAd63-KH a été supervisée par plusieurs comités d'éthique pour s'assurer que les participants étaient traités équitablement et informés des risques potentiels. Les volontaires ont signé des formulaires de consentement, acceptant de participer à la recherche.

Conception de l'étude et participants

Cette recherche avait une mise en place soigneuse. Les chercheurs visaient à recruter 100 participants âgés de 12 à 50 ans qui avaient PKDL depuis au moins six mois. L'essai a été mené dans l'État de Gedaref, au Soudan. Différents professionnels de santé ont surveillé la santé des participants tout au long de l'étude.

Les participants ont reçu soit le vaccin soit un placebo, qui est une substance inactive, afin d'aider les chercheurs à voir si le vaccin avait des effets réels. Le recrutement pour l'étude a rencontré de nombreuses difficultés, y compris des troubles politiques et la pandémie de COVID-19, qui ont ralenti le processus.

Éligibilité pour participer

Les participants devaient remplir certains critères pour rejoindre l'étude. Ils devaient être en bonne santé en général et ne pas avoir reçu d'autres traitements pour le PKDL récemment. Les femmes devaient confirmer qu'elles n'étaient pas enceintes ou qu'elles ne prévoyaient pas de le devenir pendant l'étude. Celles qui avaient d'autres problèmes de santé graves, comme la tuberculose ou des allergies sévères, étaient exclues.

Administration du vaccin et suivi

Le vaccin a été administré en une seule dose par injection dans le bras supérieur. Les participants sont restés à l'hôpital pendant sept jours pour un suivi, puis sont revenus pour des visites de contrôle. Les chercheurs ont évalué l'efficacité du vaccin en se basant sur l'amélioration de la peau des participants après 90 jours.

Randomisation et procédures de l'étude

Les participants ont été assignés au hasard pour recevoir soit le vaccin soit le placebo. L'étude visait à garantir l'équité et à minimiser les biais. Tant les participants que ceux qui administraient le traitement ne savaient pas quelle substance ils administraient. Cela a rendu l'essai plus fiable et les résultats plus crédibles.

Résultats principaux et secondaires

Le principal objectif de l'étude était de voir si ChAd63-KH pouvait améliorer significativement les lésions cutanées. Les chercheurs ont mesuré les résultats en observant le pourcentage d'amélioration de l'état de la peau. Ils ont également regardé comment le vaccin affectait les réponses immunitaires des participants, ce qui est important pour comprendre l'efficacité potentielle du traitement.

Suivi de la sécurité

La sécurité du vaccin était une priorité. Les chercheurs ont suivi les effets secondaires expérimentés par les participants et les ont enregistrés. La plupart des effets secondaires étaient légers, comme un gonflement ou une douleur au site d'injection. L'étude a généralement rapporté de bons résultats en matière de sécurité, sans réactions sévères au vaccin signalées.

Résultats cliniques de l'étude

À la fin de l'étude, il a été révélé que le vaccin n'avait pas produit d'amélioration significative des symptômes du PKDL au cours de la période de 90 jours. Les données ont suggéré qu'il n'y avait pas de grande différence dans les résultats cliniques entre ceux qui avaient reçu le vaccin et ceux qui avaient reçu le placebo.

Analyse des résultats

Un examen plus approfondi des résultats a montré que seulement quelques patients avaient connu une amélioration significative de leurs conditions de PKDL. Même après avoir assoupli les critères de réussite, il n'y avait pas de grandes différences dans la façon dont les deux groupes avaient réagi au traitement.

Investigation des réponses immunitaires

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang des participants pour voir comment le vaccin avait affecté leurs systèmes immunitaires. Les résultats ont montré que le vaccin stimulait une Réponse immunitaire, mais cela ne s'est pas traduit par une amélioration clinique des cas de PKDL.

Défis et limitations

L'étude a rencontré des défis importants, notamment la perte de données et d'échantillons en raison du conflit en cours au Soudan. De plus, une seule dose a été testée, et les chercheurs n'ont pas pu explorer si davantage de doses ou d'autres stratégies auraient pu produire de meilleurs résultats.

Directions futures

Bien que ChAd63-KH n'ait pas été efficace dans cette étude, les chercheurs croient qu'il y a un potentiel pour continuer à travailler sur le PKDL. Les études futures pourraient explorer différents schémas de dosage, des combinaisons avec d'autres traitements ou l'utilisation de ce vaccin dans différentes populations.

Conclusion

Cette étude fournit des éclaircissements sur les défis du traitement du PKDL et souligne la nécessité de plus de recherches. Malgré le manque d'efficacité montré dans cet essai spécifique, comprendre le PKDL et trouver des traitements efficaces restent importants pour la santé de ceux touchés par cette condition. Les efforts continus pour développer de nouvelles thérapies, y compris les vaccins, sont cruciaux dans la lutte contre la leishmaniose et les maladies connexes.

Source originale

Titre: A randomized double-blind Phase IIb trial to evaluate the efficacy of ChAd63-KH for the treatment of post kala-azar dermal leishmaniasis.

Résumé: BackgroundIn a recent Phase IIa clinical trial, the candidate leishmaniasis vaccine ChAd63-KH was shown to be safe and immunogenic in Sudanese patients with post kala-azar dermal leishmaniasis (PKDL). However, its value as a stand-alone therapeutic was unknown. MethodsTo assess the therapeutic efficacy of ChAd63-KH, we conducted a "window of opportunity" randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Clinicaltrials.gov registration: NCT03969134). We aimed to enrol 100 participants (male and female aged 12-50 years) with uncomplicated PKDL of [≥] six months duration. ChAd63-KH (7.5x1010 viral particles) or saline placebo was administered once intramuscularly. Primary outcomes were safety and efficacy. Safety was determined by adverse event monitoring. Efficacy was the proportion of participants at 90 days post-vaccination with {zeta}90% improvement in clinical disease. Participants failing to reach this clinical endpoint were offered a standard of care (AmBisome(R)). Secondary outcomes included changes in PKDL severity grade and measurements of vaccine-induced immune response. FindingsBetween 4th April 2020 and 17th June 2022, 86 participants (66 adolescents, 20 adults; 47% female, 53% male) were enrolled and randomised to receive ChAd63-KH or placebo. 75 participants (87%) completed the trial as per protocol. No severe or serious adverse events were observed. At day 90 post vaccination, 6/40 (15%) and 4/35 (11%) participants in the vaccine and placebo groups respectively showed [≥] 90% clinical improvement (RR 1.31 [95% CI, 0.40 to 4.28], p=0.742). There were also no significant differences in PKDL grade between study arms. Whole blood transcriptomic analysis identified transcriptional modules associated with interferon responses and monocyte and dendritic cell activation, confirming vaccine reactogenicity. InterpretationSingle dose administration of ChAd63-KH vaccine had no therapeutic efficacy in this subset of Sudanese PKDL patients. Further studies are needed to evaluate whether this vaccine would have therapeutic benefit using alternate dosing regimens or in combination with standard chemotherapy or immune modulation, and whether it has efficacy as a prophylactic vaccine for cutaneous or visceral leishmaniasis. FundingThis study was funded by the Wellcome Trust. Research in contextO_ST_ABSEvidence before this studyC_ST_ABSA leishmaniasis vaccine candidate was developed employing chimpanzee adenovirus 63 (ChAd63) to deliver genes encoding two Leishmania antigens, KMP-11 and HASPB1. This vaccine (ChAd63-KH) was previously evaluated for safety and immunogenicity in a Phase I healthy volunteer study and a Phase IIa study in Sudanese patients with post kala-azar dermal leishmaniasis (PKDL). It was shown to be safe and immunogenic, warranting further clinical studies to evaluate efficacy as a stand-alone therapeutic in PKDL patients. Added value of this studyThis clinical trial was designed to evaluate the safety and efficacy of ChAd63-KH in PKDL patients with persistent disease (dermal lesions for [≥] 6 months). If successful, single dose vaccination would significantly improve treatment options currently available to patients. The safety of ChAd63-KH was confirmed, with no severe or serious adverse events observed in trial participants. Approximately 13% of participants had {zeta}90% improvement in their PKDL over the course of 90 days follow up post vaccination, but this did not differ between vaccine and placebo arms, indicating that this reflected spontaneous cure rather than vaccine efficacy. Immune monitoring using whole blood transcriptomics confirmed the previously reported ability of this vaccine to induce immune responses in humans. Implications of all the available evidenceThis study indicates that as a stand-alone treatment, single dose vaccination with ChAd63-KH was unable to overcome the immune dysfunction that maintains persistent PKDL. A similar "high bar" has also been encountered in therapeutic vaccine trials for other persistent diseases. Given previous success with other forms of immunochemotherapy in PKDL, future therapeutic vaccine studies in PKDL might also benefit from combining ChAd63-KH vaccination with additional chemotherapy or immune modulation. The prophylactic efficacy of this vaccine against different types of leishmaniasis also remains to be evaluated.

Auteurs: Paul M Kaye, B. M. Younis, R. Wiggins, E. A. G. Khalil, M. Osman, F. Santoro, C. Sonnati, A. Keding, M. Novedrati, G. Montesi, A. Noureldein, E. T. A. Elmukashfi, A. E. Mustafa, M. Alamin, M. Saeed, K. Salman, A. J. Suliman, A. E. A. Musa, A. M. Layton, C. J. N. Lacey, A. Musa

Dernière mise à jour: 2024-04-11 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.11.24305597

Source PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.11.24305597.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Changements: Ce résumé a été créé avec l'aide de l'IA et peut contenir des inexactitudes. Pour obtenir des informations précises, veuillez vous référer aux documents sources originaux dont les liens figurent ici.

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