Examiner les liens génétiques dans les troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques comme le trouble dépressif majeur, le trouble bipolaire et la schizophrénie ont un gros impact sur la vie des gens. Ils peuvent réduire la qualité de vie et entraîner des coûts économiques sérieux, avec parfois le pire résultat étant le suicide. Ces troubles ont des traits en commun, montrant des symptômes similaires et partageant des liens génétiques. Des recherches ont montré qu'il existe des facteurs génétiques qui relient ces troubles, soulignant que les troubles de l'humeur et les troubles psychotiques sont liés. Ce facteur génétique commun a ouvert de nouvelles pistes de recherche.

Les études à l'échelle du génome nous aident à en apprendre plus sur les gènes liés aux problèmes de santé mentale. Elles montrent de nombreux changements génétiques qui peuvent augmenter le risque de ces troubles. Un outil appelé Scores de Risque Polygénique est utilisé pour mesurer les risques génétiques pour des traits spécifiques. Ce score met en avant que de nombreux gènes peuvent contribuer aux troubles psychiatriques. En utilisant ces scores, les scientifiques peuvent mieux saisir comment les risques génétiques se connectent aux activités des gènes et comment ils se rapportent à différents aspects de ces troubles.

Les études sur l'activité des gènes sont cruciales dans ce contexte. Bien que de nombreux gènes liés à la schizophrénie aient été identifiés, la façon dont ces gènes s'affectent mutuellement peut varier. Des techniques notables comme les études d'association à l'échelle du transcriptome et d'autres aident à faire le lien entre les découvertes génétiques et l'expression des gènes. Ces méthodes donnent un aperçu de la façon dont les changements génétiques peuvent influencer le comportement des gènes, ce qui peut nous aider à mieux comprendre les troubles psychiatriques.

Comme la plupart des changements génétiques liés aux troubles psychiatriques se trouvent dans des régions de l'ADN qui ne codent pas pour des protéines, les chercheurs examinent de près comment les facteurs environnementaux et la régulation des gènes interagissent. Par exemple, des études ont examiné comment les changements dans la chromatine, qui affectent l'expression des gènes, sont liés à la schizophrénie. De plus, les variations dans l'Accessibilité de la chromatine à travers différents types de cellules mettent en avant la nature complexe de la régulation des gènes. Les causes des troubles psychiatriques sont compliquées et impliquent de nombreux changements dans le cerveau à différents niveaux. Des zones comme le cortex orbital, important pour les fonctions cognitives, ont été liées à de nombreux problèmes de santé mentale. Des changements dans la structure et la fonction de cette région sont souvent rapportés dans divers troubles.

Avec les avancées technologiques, les méthodes à cellule unique permettent maintenant un aperçu détaillé des différents types de cellules dans les tissus cérébraux. Ces technologies créent des cartes détaillées des cellules du cerveau, révélant divers types et sous-types de cellules à travers différentes régions du cerveau. Ces développements aident les chercheurs à se concentrer sur les caractéristiques spécifiques des troubles psychiatriques plutôt que de regarder le tissu cérébral dans son ensemble.

#Objectif de la recherche

Cette étude vise à enquêter sur le fonctionnement moléculaire du cortex orbital chez les personnes ayant des troubles psychiatriques en utilisant des échantillons post-mortem. En examinant l'activité des gènes et l'accessibilité de la chromatine au niveau des cellules individuelles, nous pouvons identifier des voies clés altérées dans différents types de cellules cérébrales et comprendre comment ces changements se rapportent aux risques génétiques et aux conditions cliniques. Les informations tirées de cette étude peuvent améliorer notre compréhension des bases moléculaires des troubles psychiatriques, montrant comment les risques génétiques se manifestent par des symptômes cliniques, ce qui pourrait conduire à de meilleurs outils de diagnostic et approches de traitement.

#Principales découvertes de l'analyse multi-omique à noyau unique

#Identification des types cellulaires dans le cortex orbital

Pour étudier les changements spécifiques dans les cellules cérébrales liés aux troubles psychiatriques, nous avons analysé des échantillons cérébraux du cortex orbital. Nous avons utilisé une technique puissante qui examine l'expression des gènes et l'accessibilité de la chromatine dans des noyaux individuels tout en considérant également les facteurs génétiques et cliniques des donneurs. Notre recherche a inclus 92 donneurs, avec 35 témoins et 57 personnes diagnostiquées avec divers troubles psychiatriques. Nous avons veillé à ce que les groupes de cas et de témoins soient similaires en termes d'âge, de sexe et d'autres aspects.

Après des contrôles de qualité rigoureux, nous avons collecté des données de haute qualité de centaines de milliers de noyaux, ce qui nous a permis de profiler les principaux types cellulaires dans le cortex, y compris différents types de Neurones et des cellules de soutien comme la glie. Dans notre analyse, nous avons trouvé 19 types cellulaires distincts, confirmant la diversité des types de cellules dans le cerveau humain et montrant l'efficacité de notre approche. Alors que le nombre de noyaux variait parmi les types cellulaires, il y avait un fort consensus entre les données RNA-seq et ATAC-seq concernant les proportions de différents types cellulaires dans les échantillons. Fait intéressant, nous n'avons observé aucune différence significative dans les proportions de types cellulaires entre les individus ayant des troubles psychiatriques et les témoins sains.

#Examen des changements dans l'expression des gènes et l'accessibilité de la chromatine

Puisqu'il n'y avait pas de différences significatives dans les proportions de types cellulaires, nous avons décalé notre attention pour examiner des changements moléculaires détaillés. Nous avons recherché des différences dans l'expression des gènes entre les individus ayant des troubles psychiatriques et les témoins pour chaque type cellulaire. Le nombre de gènes différemment exprimés variait largement, certains types cellulaires montrant des centaines de gènes altérés, tandis que d'autres n'en avaient aucun. Notamment, les sous-types de neurones excitatoires avaient un nombre élevé d'expressions géniques différentes, soulignant que ces cellules montraient des changements significatifs associés aux troubles psychiatriques.

Une grande proportion des gènes différemment exprimés était unique à des types cellulaires spécifiques, soulignant des motifs d'activité génique distincts. Nous avons trouvé que les gènes SLIT2 et KCNQ3 avaient des motifs régulateurs uniques dans des types de cellules cérébrales spécifiques. SLIT2 était notamment régulé à la hausse dans des neurones excitatoires spécifiques liés à des fonctions cognitives majeures, tandis que KCNQ3 montrait une régulation à la baisse spécifique dans les cellules microgliales, ouvrant de nouvelles pistes pour comprendre les mécanismes derrière le trouble bipolaire.

Pour vérifier nos résultats, nous avons comparé nos résultats avec ceux d'études précédentes. Nous avons trouvé de fortes corrélations, en particulier dans les réponses géniques des astrocytes. Alors que de nombreux gènes montraient une expression différentielle à travers les types cellulaires, seul un sous-ensemble plus petit montrait des changements significatifs en regardant les données globales. Cela souligne l'importance d'étudier des cellules individuelles plutôt que de se fier uniquement à des données agrégées.

#Enquête sur les changements d'accessibilité de la chromatine

Pour compléter les résultats de l'expression génique, nous avons examiné les variations dans l'accessibilité de la chromatine, en nous concentrant sur des types cellulaires partagés. Nous avons découvert seulement quelques changements d'accessibilité significatifs à travers différents neurones excitatoires et astrocytes. Certains de ces gènes accessibles chevauchaient ceux qui montraient des changements dans l'expression génique. Cela pointait vers un cadre régulatoire complexe où l'expression des gènes et l'accessibilité de la chromatine ne s'alignent pas toujours parfaitement.

Parmi les quelques gènes qui avaient des changements coordonnés dans l'expression et l'accessibilité de la chromatine, nous avons trouvé HES4 et IGFBP5, qui avaient des changements prononcés dans des types cellulaires spécifiques. Ces résultats suggèrent que comprendre la régulation génétique dans les troubles psychiatriques est un processus à plusieurs niveaux, nécessitant une exploration plus poussée des relations complexes entre l'expression génique, l'accessibilité de la chromatine et d'autres facteurs génétiques.

#Facteurs de risque polygénique et leur impact

Pour évaluer le rôle des facteurs de risque génétiques, nous avons utilisé des scores de risque générés à partir de diverses études liées aux troubles psychiatriques. Nous avons trouvé des différences significatives dans l'expression des gènes dans plusieurs types cellulaires, avec un nombre notable de ceux-ci étant liés à une prédisposition génétique plutôt qu'à un diagnostic clinique spécifique. Fait excitant, nous avons observé que de nombreux gènes affectés par le risque génétique montraient des changements plus importants que ceux uniquement liés au diagnostic, soulignant l'importance de comprendre le risque génétique indépendamment.

L'analyse a révélé que les cellules gliales comme les Microglies et les astrocytes présentaient la plupart de leurs altérations dues aux facteurs de risque génétiques plutôt qu'à la condition diagnostiquée, indiquant leur possible implication dans la composition génétique concernant la santé mentale. Les neurones, en revanche, montraient des expressions variées influencées à la fois par le risque génétique et le diagnostic clinique. Cela pointe vers un rôle nuancé des différents types de cellules cérébrales pour comprendre les mécanismes sous-jacents des troubles psychiatriques.

#Analyse d'enrichissement des voies dans les microglies

Nous avons également effectué une analyse d'enrichissement des voies pour identifier les fonctions biologiques affectées par les gènes régulés différemment. Dans les microglies, des voies distinctes liées à la dépression à long terme et aux interactions cellulaires ont été identifiées, les distinguant des autres cellules cérébrales. Nous avons noté que des voies liées aux maladies neurodégénératives étaient également enrichies dans plusieurs types cellulaires, soulignant que les perturbations cellulaires associées aux troubles psychiatriques peuvent chevaucher celles impliquées dans des conditions neurologiques plus larges.

#Le rôle du risque polygénique de la schizophrénie

Dans cette étude, des gènes comme INO80E et HCN2 ont émergé comme des candidats significatifs liés au risque génétique de la schizophrénie. En examinant leur régulation dans des couches spécifiques de neurones excitatoires, nous avons déniché d'importantes connexions entre la prédisposition génétique et le comportement des gènes. Bien que les deux gènes aient montré des différences dans l'expression et l'accessibilité de la chromatine entre des individus à haut et bas risque, leurs mécanismes régulateurs exacts demeurent complexes et nécessitent une exploration plus poussée.

L'analyse du réseau a confirmé que les facteurs de risque génétiques et le diagnostic clinique pourraient influencer le comportement des gènes différemment, montrant à quel point ces éléments sont entrelacés mais distincts dans le contexte de la santé mentale. Cet équilibre délicat entre risque génétique et diagnostic jette les bases pour mieux comprendre comment nous pourrions améliorer le diagnostic et le traitement des conditions psychiatriques.

#Conclusion

Cette étude représente un effort significatif pour comprendre les fondements génétiques et moléculaires des troubles psychiatriques à travers une analyse complète à noyau unique des échantillons cérébraux. Grâce à un examen approfondi de l'expression des gènes et de l'accessibilité de la chromatine dans divers types cellulaires, nous avons découvert des différences critiques fortement associées aux facteurs de risque génétiques plutôt qu'à un diagnostic clinique seul. Notamment, nos résultats suggèrent que les cellules gliales, souvent perçues comme des cellules de soutien, participent activement à la prédisposition génétique aux troubles psychiatriques.

De plus, les motifs distincts observés dans des gènes spécifiques liés à des conditions telles que la schizophrénie et le trouble bipolaire offrent des aperçus précieux. Des investigations continues sur l'interaction entre la génétique, les facteurs environnementaux et les changements moléculaires qui en résultent sont essentielles pour développer des outils de diagnostic et des traitements efficaces adaptés aux besoins individuels.

Alors que les problèmes de santé mentale continuent de défier les sociétés à l'échelle mondiale, les efforts de recherche qui combinent des perspectives génétiques, épigénétiques et cliniques seront cruciaux pour s'attaquer à ces troubles complexes. Les futures études devraient viser des échantillons plus inclusifs à travers des populations diverses, assurant que les résultats soient pertinents et bénéfiques pour toutes les personnes affectées par des conditions psychiatriques. En approfondissant notre compréhension du paysage moléculaire des troubles psychiatriques, nous pouvons ouvrir la voie à des interventions plus efficaces et promouvoir de meilleurs résultats en matière de santé mentale au sein des communautés.