Aperçus génétiques sur la maladie de Parkinson à début précoce

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble cérébral courant qui affecte le mouvement. C'est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue après la maladie d'Alzheimer, touchant environ 6 millions de personnes dans le monde. Les gens atteints de MP éprouvent des symptômes moteurs, comme un mouvement lent, de la rigidité et des tremblements, mais aussi des symptômes non moteurs, comme des changements d'humeur ou de sommeil. Dans certains cas, environ 5 à 10 % des cas de MP sont causés par des mutations génétiques spécifiques, tandis que les autres cas sont généralement considérés comme d'origine inconnue.

#Génétique de la maladie de Parkinson

Un gène clé associé à la MP à début précoce est le gène PRKN. Les mutations dans ce gène sont souvent liées à une forme de MP qui commence à un âge plus jeune. Le gène PRKN est situé sur le chromosome 6 et contient 12 sections qui codent pour une protéine appelée Parkin. Cette protéine joue un rôle dans le maintien de la santé des cellules en régulant les mitochondries, qui sont importantes pour la production d'énergie dans les cellules.

Les mutations pathogènes dans le PRKN représentent un petit pourcentage des cas isolés de MP et une plus grande proportion des cas familiaux de MP à début précoce. Les symptômes impliquent généralement un parkinsonisme à un jeune âge, avec une bonne réponse au médicament lévodopa. Dans ces cas, les patients éprouvent généralement des symptômes moteurs, mais moins souvent des symptômes non moteurs, comme le déclin cognitif.

#Avancées dans les tests génétiques

Les récentes avancées dans les tests génétiques, en particulier le Séquençage longue lecture (LRS), permettent aux scientifiques d'identifier des variations génétiques complexes que les méthodes traditionnelles pourraient manquer. Cette technique améliore la détection des courtes séquences d'ADN répétées et des variations structurelles dans les gènes. Le LRS peut aider à identifier les causes génétiques de maladies lorsque le séquençage standard échoue à le faire.

Dans une étude impliquant deux frères et sœurs ayant tous deux une MP à début précoce, le LRS a révélé des Variantes structurelles complexes dans le gène PRKN qui étaient précédemment non détectées. Ces frères et sœurs avaient subi des tests génétiques pendant des années sans diagnostic clair, mais le LRS a fourni les informations nécessaires pour déterminer les facteurs génétiques contribuant à leur condition.

#Participants à l'étude et méthodes

L'étude s'est concentrée sur deux frères et sœurs caucasiens diagnostiqués avec une MP à début précoce. Leur histoire familiale ne révélait aucun autre cas de MP, et ils ont présenté des symptômes dans la trentaine. Ces symptômes, qui incluaient une bonne réponse à la lévodopa et une progression lente de la maladie, indiquaient un lien génétique possible avec des mutations du PRKN.

Les chercheurs ont d'abord diagnostiqué la MP chez les frères et sœurs en se basant sur des critères cliniques établis. Ensuite, ils ont obtenu un consentement et effectué divers tests génétiques pour chercher des anomalies dans le gène PRKN. Ils ont utilisé une combinaison de techniques, y compris l'amplification par sonde de ligation multiplex (MLPA) et le séquençage de l'exome complet, mais les résultats initiaux étaient peu concluants.

#Investigations génétiques et résultats

Au début, les tests ont révélé que les deux frères et sœurs avaient une copie de l'exon 4 du gène PRKN, tandis qu'aucune mutation pathogène n'a été détectée. Cependant, les résultats suggéraient qu'il pourrait y avoir une suppression dans l'exon 4 sans d'autres variantes présentes. Des tests supplémentaires ont également montré une faible couverture de l'exon 4, laissant entrevoir un potentiel problème de nombre de copies.

Pour mieux comprendre les variations génétiques, les chercheurs ont utilisé le séquençage longue lecture, qui a fourni des données plus complètes. Le LRS a identifié une duplication et une suppression significatives de sections du gène PRKN. Plus précisément, les résultats ont montré une duplication incluant l'exon 3 et une suppression couvrant les Exons 3 et 4.

#Résultats du séquençage longue lecture

Les données du LRS ont montré une duplication de 106 727 paires de bases, y compris l'exon 3, et une suppression de 178 991 paires de bases touchant à la fois les exons 3 et 4. Les points de rupture où ces changements se sont produits étaient situés dans des régions du génome qui ne codent pas pour des protéines, ce qui les rend difficiles à détecter avec des méthodes de séquençage standard.

Pour vérifier ces résultats, les chercheurs ont utilisé des techniques PCR (Réaction en chaîne par polymérase) pour confirmer la présence des variantes structurelles chez les deux frères et sœurs. Les résultats ont clairement indiqué qu'ils avaient tous deux deux changements génétiques distincts mais liés, qui contribuaient de manière significative à leur MP à début précoce.

#Défis des tests génétiques traditionnels

Bien que les techniques de séquençage traditionnelles puissent identifier des mutations simples, elles peuvent ne pas être efficaces pour des changements structurels complexes dans les gènes. Beaucoup d'individus atteints de MP liée au PRKN peuvent avoir des facteurs génétiques cachés non identifiés par les méthodes de test standard. Cela met en lumière un manque dans les pratiques de diagnostic génétique actuelles.

Les défis pour détecter des variantes structurelles complexes proviennent souvent de leur nature et des limites du séquençage à lecture courte, qui peut ne pas couvrir adéquatement les changements génétiques plus importants. Dans cette étude, l'utilisation du LRS a permis un examen plus approfondi du génome et a apporté une meilleure compréhension des conditions génétiques des frères et sœurs.

#Implications pour la recherche future

Les résultats de cette étude soulignent l'importance d'utiliser des méthodes de test génétiques avancées pour comprendre et diagnostiquer la MP à début précoce. Le séquençage longue lecture s'est avéré précieux pour identifier des changements génétiques complexes souvent manqués par des techniques traditionnelles. Alors que les chercheurs continuent d'explorer la génétique de la MP, l'intégration du LRS pourrait conduire à de meilleures perspectives et aider à identifier d'autres gènes candidats liés à la maladie.

L'identification de variantes structurelles dans le gène PRKN chez ces frères et sœurs apporte des connaissances précieuses pour la communauté médicale en général. Cela renforce la nécessité pour les chercheurs et cliniciens de considérer des méthodes de test avancées lorsqu'ils sont confrontés à des diagnostics difficiles.

#Conclusion

La maladie de Parkinson est un trouble complexe avec une gamme de facteurs génétiques. Pour certaines personnes, détecter la cause génétique peut être un défi, surtout lorsque les tests traditionnels ne fournissent pas de réponses. L'utilisation du séquençage longue lecture émerge comme un outil puissant pour dévoiler les complexités des mutations génétiques dans des maladies comme la MP. L'étude de ces deux frères et sœurs met en lumière l'importance de continuer l'exploration dans la recherche génétique pour améliorer notre compréhension et notre approche du diagnostic et du traitement des troubles neurologiques.