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# Biologie# Immunologie

Cibler l'IL-27 pour lutter contre le cancer

Bloquer l'IL-27 booste la fonction des macrophages, ce qui améliore la réponse immunitaire contre les tumeurs.

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Les traitements contre le cancer qui utilisent des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) peuvent parfois cesser de fonctionner. Ça peut arriver pour différentes raisons, y compris l'accumulation de substances qui suppriment le système immunitaire dans la zone tumorale, appelée microenvironnement tumoral (TME). Dans les Tumeurs établies, ce microenvironnement est rempli de cellules immunosuppressives et de diverses substances comme des cytokines et des chimiokines qui aident la tumeur à se développer. Modifier cet environnement peut être une stratégie utile pour le traitement, mais les nombreux facteurs qui soutiennent la tumeur rendent les choses compliquées.

Une approche consiste à cibler directement les cellules immunitaires dans le TME et à les ajuster pour lutter contre le cancer de manière plus efficace. Parmi ces cellules immunitaires, on trouve les Macrophages, souvent présents dans les tumeurs et qui aident généralement la croissance du cancer. Ces macrophages, appelés macrophages associés aux tumeurs (TAMs), peuvent jouer différents rôles selon leur environnement. Dans les environnements tumoraux, ils soutiennent souvent la croissance tumorale en créant des facteurs qui aident à la formation de vaisseaux sanguins et en recrutant plus de cellules immunitaires qui favorisent également le développement de la tumeur.

Des études ont suggéré que limiter le nombre de macrophages dans les tumeurs pourrait être une bonne option de traitement. Cependant, changer les propriétés de ces macrophages pour qu'ils soient plus efficaces contre les tumeurs pourrait être une meilleure approche.

Le Rôle de l'IL-27

Des recherches ont montré qu'une substance appelée interleukine 27 (IL-27) joue un rôle clé dans le comportement des macrophages. L'IL-27 aide à contrôler l'inflammation et est connu pour augmenter l'expression de molécules immunosuppressives dans diverses cellules immunitaires, y compris les cellules tumorales et les Cellules T. En bloquant l'IL-27, on peut observer comment cela affecte les macrophages et leur capacité à aider la Réponse immunitaire contre le cancer.

Aperçu de l'Étude

Dans cette étude, l'objectif était de voir ce qui arrive aux macrophages humains lorsque l'IL-27 est bloqué. Le but était de déterminer si cibler l'IL-27 pourrait aider à améliorer la réponse immunitaire contre les tumeurs et à renforcer l'efficacité des thérapies anticancéreuses existantes.

Matériaux et Méthodes

Pour cela, des cellules immunitaires ont été prélevées chez des donneurs en bonne santé. Des cellules T CD4+ et CD8+ ont été isolées, ainsi que des monocytes CD14+, qui sont des précurseurs des macrophages. Les monocytes ont ensuite été traités avec des facteurs de croissance spécifiques pour les transformer en macrophages. Deux types de macrophages ont été créés : l'un traité avec un anticorps bloquant l'IL-27 et l'autre avec un anticorps témoin.

Après la génération des macrophages, ils ont été activés à l'aide de substances qui stimulent leur fonction immunitaire. Leurs réponses ont été mesurées, y compris les changements dans les marqueurs de surface et la production de diverses substances immunitaires.

Effets de la Neutralisation de l'IL-27 sur les Macrophages

Quand l'IL-27 a été bloqué lors de la création des macrophages, plusieurs changements ont été observés. Il y avait moins d'expression de molécules qui suppriment la réponse immunitaire, comme CD39 et CD73. Ces changements suggèrent que bloquer l'IL-27 peut rendre les macrophages moins favorables à la croissance tumorale.

Changements dans la Fonction et le Métabolisme des Macrophages

L'étude a également examiné comment le blocage de l'IL-27 affecte la production d'énergie des macrophages. Les macrophages s'appuient généralement sur différentes voies de production d'énergie selon leur état. Lorsque l'IL-27 a été bloqué, les macrophages ont commencé à se comporter davantage comme des macrophages inflammatoires, plus actifs dans la lutte contre les tumeurs. Ils ont montré une augmentation de la production d'énergie et ont été capables d'activer les cellules T plus efficacement.

Neutralisation de l'IL-27 et Activation des Cellules T

L'étude a démontré que les macrophages avec l'IL-27 bloqué étaient meilleurs pour activer les cellules T. Lorsque les cellules T étaient exposées aux surnageants de ces macrophages, elles produisaient plus de cytokines, importantes pour les réponses immunitaires. Cette capacité améliorée à activer les cellules T pourrait potentiellement conduire à une attaque immunitaire plus forte contre les tumeurs.

Résultats In Vivo

Les chercheurs ont également testé les effets de la neutralisation de l'IL-27 dans des modèles animaux vivants. Des souris avec des implants tumoraux ont reçu un traitement bloquant l'IL-27. Les résultats ont montré une réduction significative de la croissance tumorale par rapport aux souris non traitées. Ces résultats suggèrent que bloquer l'IL-27 améliore non seulement la fonction des macrophages mais conduit aussi à de meilleurs résultats dans un environnement tumoral réel.

Changements des Cellules Immunitaires dans les Tumeurs

Après le traitement à l'IL-27, il y avait des changements notables dans les cellules immunitaires au sein des tumeurs. Le traitement a réduit les niveaux de CD39 sur diverses cellules immunitaires, y compris les cellules T. C'est crucial car CD39 est impliqué dans la création d'un environnement suppressif qui aide les tumeurs à prospérer. Diminuer l'expression de CD39 sur les cellules T pourrait renforcer leur activité contre les tumeurs.

Conclusion

Cette étude fournit des preuves que bloquer l'IL-27 peut changer le comportement des macrophages, les rendant moins favorables aux tumeurs et plus bénéfiques pour la réponse immunitaire. En modifiant le microenvironnement tumoral, la neutralisation de l'IL-27 peut aider à améliorer l'efficacité globale des traitements anticancéreux. Les résultats suggèrent que l'IL-27 pourrait être une cible précieuse pour de nouvelles thérapies anticancéreuses, notamment en combinaison avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaire existants.

Des recherches futures seront nécessaires pour comprendre pleinement comment utiliser au mieux le ciblage de l'IL-27 dans des contextes cliniques tout en s'assurant que cela mène à de meilleurs résultats de traitement pour les patients atteints de cancer.

Source originale

Titre: IL-27 neutralization to modulate the tumor microenvironment and increase immune checkpoint immunotherapy efficacy

Résumé: Tumor-associated macrophages (TAMs) accumulate in the majority of solid tumors, producing inflammatory cytokines and growth factors involved in tumor maintenance. They have recently emerged as targets for restoring an effective antitumor response and limiting tumor growth. In the present study, we investigated the potential of IL-27 neutralization to modify macrophage polarization and thus the tumor immune microenvironment. We monitored the effect of IL-27 neutralization on human macrophages and in vivo in a murine colon adenocarcinoma model. In this study, we demonstrated the importance of IL-27 in the generation of human immunoregulatory macrophages. Mechanistically, IL-27 neutralization reduced the immunosuppressive properties of macrophages. These modifications led to a reduction in the ability of macrophages to inhibit the function of CD4+ and CD8+ T cells. Furthermore, in vivo neutralization of IL-27 reduced MC38 tumor growth. Collectively, we uncovered the role of IL-27 in the immunosuppressive tumor microenvironment. IL-27 neutralization thus appears as a promising strategy to target macrophages in immunosuppressive TME and improve the clinical efficacy of immunotherapy protocols.

Auteurs: Julie TABIASCO, L. Papargyris, Q. Glaziou, L. Basset, S. d'Almeida, P. Pignon, N. Jabrane-Ferrat, C. Blanquart, Y. Delneste

Dernière mise à jour: 2024-09-18 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.13.612803

Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.13.612803.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Changements: Ce résumé a été créé avec l'aide de l'IA et peut contenir des inexactitudes. Pour obtenir des informations précises, veuillez vous référer aux documents sources originaux dont les liens figurent ici.

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