La connexion entre LRRK2 et la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble cérébral progressif qui affecte le mouvement. On associe souvent cette maladie à certains changements dans le cerveau, surtout en lien avec une protéine appelée alpha-synucléine (aSyn). Des agrégats de cette protéine forment des amas connus sous le nom de corps de Lewy, qui sont une caractéristique commune dans les cerveaux des personnes atteintes de Parkinson. Les chercheurs ont découvert que des mutations dans un gène nommé LRRK2 peuvent augmenter l'activité de cette protéine et contribuer à la maladie.

#C'est quoi LRRK2 ?

Le gène LRRK2 donne des instructions pour fabriquer une protéine impliquée dans plusieurs fonctions du corps, comme la régulation de la signalisation et de la communication cellulaire. Les mutations dans LRRK2 peuvent mener à une activité excessive de la protéine, ce qui peut ensuite affecter d'autres protéines dans le cerveau. Plus précisément, il a été montré que ces mutations augmentent la phosphorylation, ou l'ajout de groupes phosphate, à certaines protéines appelées GTPases RAB. Ce processus peut avoir des effets négatifs sur la façon dont les cellules transportent des substances cruciales pour leur fonctionnement.

#Le rôle de PPM1H

Une autre protéine importante dans ce contexte est PPM1H, une phosphatase qui travaille normalement pour contrebalancer les effets de LRRK2. En gros, pendant que LRRK2 pousse pour une activité accrue, PPM1H s'efforce de la diminuer. Quand il y a un manque de PPM1H, l'équilibre est perturbé, entraînant une activité accrue de LRRK2 et donc plus de phosphorylation des GTPases RAB. Ce déséquilibre peut finalement causer des problèmes dans la façon dont les protéines, y compris aSyn, sont transportées et dégradées au sein des neurones.

#Conséquences du déséquilibre LRRK2 et PPM1H

Quand l'activité kinase de LRRK2 est trop élevée, cela peut perturber le transport de structures connues sous le nom de vésicules autophagiques (AVs). Ces AVs jouent un rôle crucial dans l'élimination des protéines endommagées et d'autres débris cellulaires. Elles se forment aux extrémités des axones, les longues projections des neurones, et sont ensuite transportées vers le corps cellulaire. Si le transport des AV est impair, cela peut entraîner l'accumulation de substances indésirables, y compris aSyn.

La recherche a montré que LRRK2 hyperactif perturbe le mouvement normal de ces AVs, créant une situation où elles se bloquent ou n'atteignent pas leur destination. Cela peut empêcher la dégradation correcte des protéines et contribuer à l'agrégation de aSyn, ce qui est problématique pour la santé du cerveau.

#La relation entre aSyn et AVs

Comme mentionné plus tôt, aSyn est une protéine importante qui devient problématique lorsqu'elle s'agrège. Dans une situation saine, aSyn est impliqué dans l'activité synaptique et est généralement éliminé correctement par les AVs. Cependant, lorsque le transport des AV est perturbé à cause du déséquilibre causé par LRRK2 et PPM1H, aSyn ne peut pas être éliminé de manière adéquate. Cette accumulation peut mener aux premiers stades de la maladie de Parkinson alors que les amas de aSyn commencent à former des corps de Lewy.

#Étudier les effets de la suppression de PPM1H

Pour mieux comprendre ces interactions, les chercheurs ont créé des modèles sans PPM1H. En étudiant ces neurones KO (knockout) de PPM1H, les scientifiques ont observé des défauts significatifs dans le transport des AV. Les neurones sans PPM1H montrent un plus grand nombre d'AVs stationnaires, ce qui signifie qu'ils étaient moins capables de se déplacer correctement le long de l'axone. Cette capacité de transport diminuée était liée à une augmentation de l'agrégation de aSyn, indiquant qu'un manque de transport adéquat conduit à des problèmes pour éliminer aSyn, aggravant ainsi la pathologie de MP.

#Comment fonctionne le transport des AV

Le transport axonal des AVs est un processus complexe qui repose sur des protéines motrices pour se déplacer le long de l'axone. Ce mouvement se fait dans deux directions principales : antérograde (vers le terminal de l'axone) et rétrograde (vers le corps cellulaire). Dans des neurones sains, les AVs se déplacent efficacement dans ces directions, permettant un transport et une dégradation adéquats.

Les chercheurs ont découvert que dans les neurones dépourvus de PPM1H, le nombre d'AVs restées stationnaires augmentait. De plus, le taux de mouvement et la distance parcourue par les AVs diminuaient. Cela indique que les mécanismes normaux de poussée et de traction dans les axones sont perturbés à cause de l'hyperactivité de LRRK2.

#Expérimentation avec l'inhibition de LRRK2

Pour aller plus loin, les scientifiques ont testé un inhibiteur sélectif de LRRK2 appelé MLi-2. En traitant les neurones KO de PPM1H avec cet inhibiteur, le transport des AVs s'est notablement amélioré. Cela renforce l'idée que les problèmes causés par le manque de PPM1H et l'hyperactivité résultante de LRRK2 peuvent être atténués par des approches pharmacologiques.

#aSyn et les implications de l'agrégation

La formation d'agrégats de aSyn a des implications critiques. Quand les protéines aSyn s'agrègent, elles forment des structures qui peuvent mener à un dysfonctionnement cellulaire et à la mort, qui sont des aspects centraux de la progression de MP. Comprendre les mécanismes qui mènent à cette agrégation est vital pour développer des traitements efficaces.

Les chercheurs ont démontré que la dégradation défectueuse de aSyn dans le contexte de neurones KO de PPM1H entraînait une augmentation significative de la taille et du nombre d'agrégats. Cela indique que les systèmes de nettoyage normaux sont dépassés, entraînant une accumulation de aSyn dans les régions proximales des axones.

#Le rôle des facteurs environnementaux

Il convient également de noter que des facteurs environnementaux peuvent jouer un rôle dans la progression de la maladie de Parkinson. Certains toxines ont montré qu'elles induisent des effets similaires, augmentant l'activité de LRRK2 et entraînant une hyperphosphorylation de RAB. Ces découvertes soulignent l'interaction entre des facteurs génétiques (comme les mutations de LRRK2) et des toxines environnementales qui peuvent exacerber le risque de MP.

#Évaluation des iNeurons par rapport aux neurones primaires

Fait intéressant, quand les chercheurs ont examiné un type spécifique de neurone dérivé de cellules souches pluripotentes induites (iNeurons), ils n'ont pas observé la même augmentation de l'agrégation de aSyn que dans les neurones primaires. Cette différence pourrait venir du stade de développement et de la maturité synaptique des cellules. Les neurones primaires ont souvent une architecture synaptique plus établie et complexe que les iNeurons. La présence de plus de synapses dans les neurones primaires pourrait les rendre plus sensibles aux défauts dans la dégradation des protéines, soulignant encore l'importance du type de neurone dans la recherche sur la MP.

#Étude de l'absorption des PFFs

Pour confirmer le mécanisme derrière l'augmentation de l'agrégation de aSyn en l'absence de PPM1H, les chercheurs ont exploré l'absorption de fibrilles préformées (PFFs), qui sont utilisées pour induire l'agrégation de aSyn. Ils ont trouvé que l'augmentation des agrégats n'était pas due à une absorption plus élevée de ces PFFs, mais plutôt à des voies de dégradation autophagiques altérées. Cela signifie que les neurones continuaient à absorber les PFFs, mais qu'ils ne pouvaient pas gérer l'afflux efficacement.

#L'importance de l'inhibition de LRRK2

La capacité de réduire l'agrégation de aSyn par l'inhibition de LRRK2 était une découverte significative. Cela suggère que cibler cette kinase pourrait être un traitement viable pour prévenir ou réduire l'impact de la MP. En restaurant l'équilibre de la phosphorylation des protéines RAB, il pourrait être possible d'améliorer le transport axonal et de réduire l'accumulation de aSyn.

#Conclusion

En résumé, l'interaction entre LRRK2 et PPM1H est cruciale pour maintenir un fonctionnement sain des neurones. Quand l'équilibre est perturbé, cela entraîne des processus autophagiques altérés et une vulnérabilité accrue à l'agrégation de aSyn. Cette chaîne d'événements contribue significativement au développement de la maladie de Parkinson.

Les recherches futures devraient se concentrer sur une meilleure compréhension des voies impliquées dans l'activité de LRRK2 et comment mieux les cibler sur le plan thérapeutique. En abordant à la fois les facteurs génétiques et environnementaux contribuant à ce trouble, de nouveaux traitements plus efficaces peuvent être développés pour ceux touchés par Parkinson. Comprendre ces mécanismes pourrait finalement fournir un aperçu du large spectre des maladies neurodégénératives, illustrant comment les processus de transport et de dégradation cellulaire sont critiques dans divers contextes.