Mutations de SETD1A et leur impact sur la schizophrénie

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui touche environ 1% des gens dans le monde. Des recherches montrent que la génétique joue un rôle important dans cette condition, avec environ 80% du risque étant hérité. Au cours des dix dernières années, les scientifiques ont fait des progrès significatifs pour trouver des gènes spécifiques liés à la schizophrénie en étudiant les génomes de milliers de personnes. Ils ont identifié plus de 200 régions dans l'ADN et environ 120 gènes qui pourraient augmenter le risque de développer ce trouble. Cependant, on ne comprend toujours pas complètement comment ces facteurs génétiques mènent aux symptômes de la schizophrénie, ce qui rend difficile la création de traitements efficaces.

#L'Importance des Variantes Génétiques Rares

Alors que de nombreux facteurs génétiques trouvés dans la schizophrénie sont communs mais ont de petits effets, les variations génétiques rares peuvent avoir des impacts plus importants. Un des gènes les plus importants identifiés en lien avec la schizophrénie est le Setd1a. Des Mutations rares dans SETD1A sont liées non seulement à la schizophrénie mais aussi à d'autres troubles du développement comme l'autisme et les handicaps intellectuels. Ces mutations entraînent souvent des changements significatifs dans la manière dont la protéine produite par le gène SETD1A fonctionne, entraînant généralement une perte de son activité normale.

SETD1A fait partie d'un complexe qui aide à réguler comment les gènes sont activés et désactivés en ajoutant des marques chimiques spécifiques à l'ADN. Quand SETD1A ne fonctionne pas correctement à cause de ces mutations, cela peut perturber ce système et causer des problèmes dans la façon dont les gènes s'expriment. Cette perturbation est importante pour comprendre les symptômes de la schizophrénie, car plusieurs études suggèrent que les changements dans l'expression génique jouent un rôle significatif dans cette maladie.

#Études sur des Modèles Animaux

Les scientifiques ont utilisé divers modèles animaux, y compris des souris, pour étudier comment la perte d'une copie du gène SETD1A affecte la fonction cérébrale. Lorsque les chercheurs inhibent SETD1A chez des souris, ils observaient des changements dans la manière dont les Neurones se connectent et communiquent entre eux. Par exemple, une étude a trouvé que réduire la quantité de SETD1A chez des souris a conduit à moins de branches dans les neurones, moins de connexions appelées Synapses, et une activité accrue dans ces cellules. D'autres études ont montré que désactiver SETD1A de différentes manières causait différents effets sur la fonction cérébrale.

Bien que l'étude de SETD1A chez les souris ait fourni des informations utiles, les chercheurs ont eu besoin d'examiner comment ces mutations affectent les cellules cérébrales humaines.

#Génération de Modèles Humains pour Étudier SETD1A

Pour analyser les effets des mutations SETD1A sur les cellules humaines, les chercheurs ont utilisé une technologie appelée CRISPR pour créer des changements spécifiques dans des cellules souches humaines. Ces changements imitent les mutations observées chez les patients atteints de schizophrénie. Les chercheurs se sont concentrés sur une mutation spécifique (c.4582-2delAG) fréquemment trouvée chez les patients et une autre mutation (c.4596_4597insG) qui a des impacts similaires.

Ils ont soigneusement créé des cellules humaines avec ces mutations et les ont transformées en neurones, ce qui leur a permis d'étudier les changements dans l'expression génique, la structure des neurones, et la communication entre les cellules. Cette recherche aide les chercheurs à comprendre les conséquences directes de ces changements génétiques dans un contexte humain, ce qui est crucial pour développer de meilleurs traitements.

#Observations sur la Fonction et la Structure des Neurones

En examinant les neurones avec des mutations SETD1A, les chercheurs ont observé des changements dans leur structure et leur communication. Par exemple, les neurones avec ces mutations avaient des dendrites complexes, qui sont les branches qui reçoivent des signaux d'autres neurones, mais manquaient d'autres signes typiques d'une structure neuronale saine.

Ils étaient aussi très actifs par rapport aux neurones normaux, suggérant que ces mutations pourraient mener à une excitabilité, ce qui signifie que les neurones étaient plus susceptibles de transmettre des signaux que la normale.

L'étude a également examiné comment ces neurones se connectaient entre eux. Les chercheurs ont trouvé que même si la structure physique des neurones avait changé, le nombre global de synapses ne différait pas beaucoup par rapport aux neurones typiques. Cependant, les neurones mutés montraient une communication spontanée accrue entre eux, impliquant des altérations dans la manière dont les signaux étaient envoyés et reçus.

#Analyse Transcriptionnelle et Expression génétique

Pour comprendre comment les mutations SETD1A affectaient l'expression génique, les scientifiques ont analysé l'ARN dans ces neurones. Ils ont trouvé que de nombreux gènes étaient exprimés différemment dans les neurones mutés par rapport aux normaux. Certains gènes liés à la fonction synaptique étaient plus actifs, tandis que d'autres liés à la croissance et au développement des neurones étaient moins actifs.

Ce déséquilibre dans l'expression génique est significatif car il suggère que les neurones sont affectés non seulement dans leur structure, mais aussi dans les voies biologiques sous-jacentes qui régissent leurs fonctions.

#Le Rôle de la Dégradation Médiée par Nonsense

Une découverte importante a été le mécanisme par lequel les mutations dans SETD1A ont conduit à des niveaux plus bas de protéine SETD1A. Les chercheurs ont trouvé que l'ARN anormal produit par les mutations était dégradé plus rapidement que l'ARN normal à travers un processus connu sous le nom de dégradation médiée par nonsense (NMD). Ce mécanisme aide à prévenir la production de protéines défectueuses qui pourraient perturber les fonctions cellulaires normales.

Lorsque les chercheurs ont inhibé ce processus de dégradation, ils ont pu voir une augmentation des niveaux de SETD1A, indiquant que les mutations causaient effectivement la survenue de NMD. Cette découverte fournit une image plus claire de la manière dont les changements génétiques entraînent des niveaux plus bas de protéines critiques dans les neurones, contribuant à des conditions comme la schizophrénie.

#Résumé des Découvertes

En résumé, les chercheurs ont montré que certaines mutations dans le gène SETD1A sont liées à des changements significatifs tant dans la structure que dans la fonction des neurones humains. Ces mutations entraînent une perte de fonction du gène, conduisant à une expression génique altérée, une excitabilité neuronale accrue et des changements dans la manière dont les neurones communiquent.

Les résultats soulignent la nécessité de mener davantage de recherches pour enquêter précisément comment ces mutations génétiques affectent le cerveau et contribuent au développement de la schizophrénie et d'autres troubles connexes.

#Directions Futures

Pour aller de l'avant, il est essentiel d'explorer les effets des mutations SETD1A dans un contexte plus large. Les chercheurs doivent étudier comment ces mutations impactent différents types de cellules cérébrales et comment elles pourraient interagir avec d'autres facteurs génétiques liés à la schizophrénie. Cela peut aider à créer une compréhension plus complète des troubles de la santé mentale.

De plus, il y a un besoin croissant d'identifier des cibles thérapeutiques possibles qui pourraient rectifier les changements causés par les mutations. En comprenant mieux les mécanismes sous-jacents, il pourrait être possible de développer des traitements qui pourraient améliorer la vie des personnes touchées par la schizophrénie et des conditions connexes.

En utilisant des modèles humains et des techniques avancées comme CRISPR, les chercheurs ouvrent de nouvelles voies pour comprendre les troubles complexes de la santé mentale. Ce progrès contribue non seulement à la connaissance scientifique, mais a aussi le potentiel de mener à de meilleurs traitements pour les individus aux prises avec la schizophrénie et des troubles neurodéveloppementaux connexes.