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Des recherches révèlent des changements cellulaires dans les glandes mammaires

L'étude montre comment les cellules mammaires s'adaptent en fonction de leur environnement.

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Les Glandes mammaires sont des organes spéciaux chez les mammifères qui produisent du lait. Le nom "mammalia" vient de ces glandes. On a fait pas mal de recherches pour comprendre comment ces glandes fonctionnent, surtout au niveau cellulaire. Les nouvelles méthodes utilisées ont montré comment les cellules des glandes mammaires peuvent changer et s'adapter. Chez les souris en développement, des cellules de la peau au-dessus créent une structure appelée bulbe mammaire à un certain moment de leur croissance. Après une période de repos, ces cellules commencent à croître rapidement, formant des systèmes de canaux précoces qui comprennent différents Types de cellules.

Le développement des glandes mammaires

Après la naissance d'une souris, ses glandes mammaires se développent rapidement en deux types de cellules principaux. Un type peut répondre aux hormones et l'autre est responsable de la production de lait. Il y a aussi des cellules semblables à des muscles qui forment une couche extérieure. Les canaux dans les glandes continuent de croître jusqu'à ce que la souris atteigne la puberté. Il y a des cellules à l'extrémité de ces canaux qui les aident à grandir plus longtemps. Chez les jeunes souris, les glandes mammaires croissent énormément en réponse aux hormones pendant la grossesse. Cela mène à la formation de structures productrices de lait. Après le sevrage des petits, les glandes mammaires passent par un processus appelé involution, où elles rétrécissent à un état pré-grossesse.

Les cellules souches dans les glandes mammaires

Les premières études ont indiqué que les glandes mammaires pouvaient se maintenir grâce à des cellules souches spécifiques qui durent jusqu'à l'âge adulte. Cela a été montré par la transplantation de certaines cellules dans des zones dégagées de graisse chez les souris. Cependant, des études ultérieures utilisant de nouvelles méthodes ont mené à des découvertes différentes. Elles ont confirmé l'existence de cellules souches spéciales dans les glandes mammaires en développement mais ont aussi montré qu'à l'âge adulte, les différents types de cellules sont maintenus par des groupes cellulaires plus définis.

L'hypothèse sur la transformation cellulaire

Dans cette étude, les chercheurs voulaient voir si les Cellules basales dans la glande mammaire pouvaient changer en un état plus polyvalent lorsque la structure des tissus était perturbée. Cette idée a été soutenue par des études de transplantation où les tissus endommagés ont conduit à des changements similaires dans des cellules d'autres organes. Ces études indiquent que les cellules saines peuvent changer pour aider à réparer les tissus lorsque leur environnement normal est altéré.

Nouveaux modèles de souris pour la recherche

Pour tester l'hypothèse, de nouveaux modèles de souris ont été développés permettant aux chercheurs d'observer les changements au niveau moléculaire. Ils ont utilisé une technique appelée CRISPR pour attacher des marqueurs fluorescents à des gènes spécifiques dans les glandes mammaires. Cela a permis une identification et une analyse faciles de différents types de cellules dans les glandes.

Observation des états cellulaires chez les souris

En utilisant ces marqueurs fluorescents, les chercheurs pouvaient suivre et caractériser divers types de cellules au sein des glandes mammaires. Les méthodes traditionnelles pour étudier ces cellules impliquaient l'utilisation de marqueurs de surface, mais les nouveaux modèles offraient une vue beaucoup plus claire de la façon dont les cellules se comportent pendant la régénération ou en réponse à des blessures.

Analyse des tissus mammaires

La cytométrie en flux a ensuite été utilisée pour analyser les différents types de cellules dans les glandes mammaires. Les marqueurs fluorescents dans les nouvelles souris créées corrélaient bien avec les marqueurs traditionnels, confirmant leur efficacité. Lorsque les rapporteurs fluorescents étaient utilisés, ils montraient avec précision la présence de types cellulaires spécifiques dans les tissus mammaires en développement et adultes.

Identification des cellules co-exprimantes

Les chercheurs ont remarqué un petit pourcentage de cellules exprimant à la fois les marqueurs basaux et luminal. Ces cellules étaient considérées comme une population potentielle de cellules souches car elles pouvaient produire les deux types de cellules. Pour comprendre leur vraie nature, les scientifiques ont réalisé des expériences pour voir si ces cellules co-exprimantes avaient la capacité de régénérer les tissus mammaires.

Fonctionnalité des cellules co-exprimantes

Lorsque les chercheurs ont réalisé des expériences sur les cellules co-exprimantes, ils ont découvert qu'elles montraient des caractéristiques intermédiaires entre les deux principaux types de cellules dans la glande mammaire. Ces expériences ont aussi indiqué que les cellules co-exprimantes n'étaient pas de vraies cellules souches mais représentaient plutôt un mélange de caractéristiques des deux types de cellules.

Transformations cellulaires dans des conditions de laboratoire

En utilisant un système de culture spécial, les chercheurs ont pu transformer des cellules basales en Cellules Luminales. Cette transformation s'est produite rapidement lorsque les cellules basales étaient cultivées dans des conditions tridimensionnelles conçues pour les cellules mammaires. L'analyse de ces cellules dans le temps a révélé un changement rapide où les cellules basales ont commencé à exprimer des marqueurs luminales.

Transplantation de cellules chez des souris

Pour mieux comprendre les transformations, des cellules basales des nouvelles souris rapporteurs ont été transplantées chez des souris récipiendaires. En quelques jours, ces cellules ont commencé à changer et à acquérir des caractéristiques de cellules luminales. Ce changement a montré que les cellules basales pouvaient s'adapter et assumer différents rôles selon leur environnement.

Changements moléculaires pendant la transition cellulaire

En utilisant des techniques avancées, les chercheurs ont étudié les changements moléculaires se produisant dans les cellules pendant leur transition d'états basaux à luminal. L'analyse a suggéré que ces cellules subissaient des changements significatifs au niveau de l'expression des gènes et de la structure de la chromatine, se positionnant pour leurs nouvelles identités.

Comparaison des différents états cellulaires

En analysant divers points dans le temps après la transplantation, les chercheurs ont découvert un modèle dans la façon dont les cellules passaient d'un état à un autre. Ils ont identifié des marqueurs moléculaires spécifiques et des systèmes de notation pour catégoriser les cellules selon leurs stades de développement et leur similarité avec les types cellulaires adultes.

Comprendre le chemin de transition

Les chercheurs ont réalisé une analyse détaillée pour comprendre les voies qui permettaient aux cellules basales de transitionner. Ils ont utilisé des outils pour visualiser le développement cellulaire au fil du temps et ont découvert que les cellules semblaient initialement ressembler à des étapes de développement antérieures avant d'adopter pleinement des caractéristiques luminales.

Investigation des Voies de signalisation

Pour en savoir plus sur comment ces transitions se produisent, les chercheurs ont exploré diverses voies de signalisation connues pour être importantes dans d'autres processus de développement. Ils ont identifié des changements dans plusieurs voies, y compris celles liées à la croissance et à la survie des cellules, et ont étudié comment ces voies influençaient la transition des cellules basales aux cellules luminales.

Le rôle de gènes spécifiques

Une enquête plus approfondie a révélé que certains gènes associés aux voies de signalisation étaient augmentés pendant les transitions. Ces résultats ont pointé vers un réseau complexe d'interactions qui ont aidé à guider les cellules pendant qu'elles changeaient.

Tests fonctionnels des voies

Pour voir comment ces voies fonctionnaient en pratique, les chercheurs ont mené des expériences utilisant différents inhibiteurs pour bloquer les signaux responsables des transitions cellulaires. Les résultats ont montré que l'inhibition de certaines voies affectait considérablement l'efficacité des transitions de basales à luminales.

Comparaison des changements naturels et induits

Les chercheurs ont comparé leurs résultats avec des études précédentes qui examinaient des processus similaires dans les glandes mammaires. Ils ont découvert que beaucoup des mécanismes identifiés dans cette étude reflétaient ceux observés lors d'événements naturels, soulignant l'importance de comprendre ces transitions dans des contextes biologiques plus larges.

Implications pour la recherche sur le cancer

L'étude a conclu en discutant des implications potentielles pour la compréhension du cancer du sein. Les états hybrides transitoires observés pendant les transitions cellulaires pourraient jouer un rôle dans le développement des tumeurs mammaires. Les auteurs ont suggéré que cette recherche pourrait fournir des aperçus sur la façon dont les cellules cancéreuses se comportent et se développent au fil du temps.

Conclusion

Globalement, cette recherche éclaire les mécanismes par lesquels les cellules mammaires s'adaptent et changent en réponse à leur environnement. Les résultats offrent une meilleure compréhension de la manière dont ces cellules peuvent régénérer et maintenir la fonction mammaire, ainsi que des connexions possibles aux processus de maladie comme le cancer. Les nouveaux modèles de souris et les techniques développées pour cette étude offrent des outils précieux pour de futures recherches dans ce domaine, et les aperçus obtenus pourraient conduire à des avancées en médecine régénérative et dans les stratégies de traitement du cancer.

Source originale

Titre: The molecular chronology of mammary epithelial cell fate switching

Résumé: The adult mammary gland is maintained by lineage-restricted progenitor cells through pregnancy, lactation, involution, and menopause. Injury resolution, transplantation-associated mammary gland reconstitution, and tumorigenesis are unique exceptions, wherein mammary basal cells gain the ability to reprogram to a luminal state. Here, we leverage newly developed cell-identity reporter mouse strains, and time-resolved single-cell epigenetic and transcriptomic analyses to decipher the molecular programs underlying basal-to-luminal fate switching in vivo. We demonstrate that basal cells rapidly reprogram toward plastic cycling intermediates that appear to hijack molecular programs we find in bipotent fetal mammary stem cells and puberty-associatiated cap cells. Loss of basal-cell specifiers early in dedifferentiation coincides with activation of Notch and BMP, among others. Pharmacologic blockade of each pathway disrupts basal-to-luminal transdifferentiation. Our studies provide a comprehensive map and resource for understanding the coordinated molecular changes enabling terminally differentiated epithelial cells to transition between cell lineages and highlights the stunning rapidity by which epigenetic reprogramming can occur in response to disruption of tissue structure.

Auteurs: Nikki K Lytle, Q. Vallmajo-Martin, Z. Ma, S. Srinivasan, D. Murali, C. Dravis, K. Mukund, S. Subramaniam, G. M. Wahl

Dernière mise à jour: 2024-11-04 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.08.617155

Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.08.617155.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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