Les protéines ROR et leur rôle dans le signalement WNT5A

Les protéines ROR, ou récepteurs orphelins semblables aux kinases de tyrosine des récepteurs, sont des éléments essentiels d'une famille plus large de protéines appelées kinases de tyrosine des récepteurs (RTK). On les trouve dans tout le règne animal, des organismes simples comme les éponges aux êtres complexes comme les humains. Au cours des vingt dernières années, les scientifiques ont découvert que les protéines ROR jouent un rôle crucial dans un type spécifique de signalisation cellulaire appelé signalisation non canonique WNT5A. Ce chemin de signalisation est différent de la voie WNT bien connue qui régule souvent la croissance et la différenciation des cellules. Au lieu de ça, la signalisation WNT5A est impliquée dans le changement de la structure des cellules et des tissus.

#Les Bases de la Signalisation WNT5A

Les protéines WNT sont des molécules de signalisation importantes qui aident les cellules à communiquer entre elles. La voie canonique WNT utilise une protéine appelée β-caténine pour promouvoir l'activité génique liée à la croissance et au développement des cellules. En revanche, WNT5A envoie des signaux par une voie qui ne dépend pas de la β-caténine. Au lieu de cela, les interactions WNT5A entraînent des changements dans la façon dont le squelette de la cellule est arrangé et influencent la formation et la transformation des tissus.

Cette signalisation WNT5A non canonique est particulièrement importante pour comprendre certaines conditions de santé. Des mutations dans le gène WNT5A ou dans des protéines qui interagissent avec WNT5A, comme ROR2, peuvent entraîner des troubles génétiques comme le syndrome de Robinow. Cette condition se caractérise par divers problèmes de développement, notamment le nanisme et des défauts dans les membres, parmi d'autres anomalies physiques.

#Structure et Fonction des Protéines ROR

Les protéines ROR sont des protéines membranaires, ce qui signifie qu'elles traversent la couche externe de la cellule. Elles ont des régions distinctes qui effectuent des tâches spécifiques. La partie externe interagit avec des signaux comme WNT5A, tandis que la partie interne envoie souvent des signaux à l'intérieur de la cellule.

La partie extracellulaire des protéines ROR comprend plusieurs domaines : un domaine semblable à une immunoglobuline, un domaine semblable à Frizzled, et un domaine Kringle. Pendant ce temps, la partie intracellulaire contient un domaine kinase de tyrosine et une région riche en sérine, thréonine et proline. Ces différentes sections sont considérées comme importantes pour la fonction de ROR dans la réception et la transmission des signaux de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule.

#Le Rôle du CRD dans la Signalisation WNT5A

Une région significative des protéines ROR est le domaine riche en cystéines (CRD). Ce domaine a été suggéré pour se lier aux ligands WNT comme WNT5A. Cependant, des études préliminaires ont indiqué que les protéines ROR pourraient ne pas fonctionner de la même manière que les récepteurs typiques. Dans des organismes plus simples, comme le nématode C. elegans, seule une partie de ROR était nécessaire pour le mouvement cellulaire, soulevant des questions sur la manière dont ces protéines fonctionnent dans des organismes plus complexes.

Des expériences sur d'autres systèmes animaux suggèrent que l'ensemble des domaines des protéines ROR est nécessaire pour un bon fonctionnement dans la signalisation WNT5A. Cependant, il y a eu un manque de méthodes pour mesurer directement l'activité de ROR, laissant des questions sur la manière dont les protéines ROR contribuent à la signalisation WNT5A non canonique non résolues.

#Découvertes sur la Structure de ROR2

Dans une étude récente, les chercheurs se sont concentrés sur la structure des domaines CRD et Kringle de la protéine ROR2. Ils ont découvert qu'à la différence de nombreux autres CRD, le CRD de ROR2 manque d'une rainure spécifique qui est généralement associée à la liaison avec des lipides, comme ceux modifiés avec du palmitoléate. Cette découverte suggère que le CRD de ROR2 pourrait ne pas se lier directement à WNT5A avec une grande affinité.

Pour tester le rôle du CRD de ROR2 dans la signalisation WNT5A non canonique, les scientifiques ont créé un système où ils pouvaient introduire des mutants ROR2 dans une lignée cellulaire qui manquait auparavant de protéines ROR. Ils ont découvert que le CRD de ROR2 était nécessaire pour la signalisation WNT5A mais pouvait aussi améliorer considérablement l'efficacité des voies de signalisation connexes.

#L'Importance des Membres de la Famille FZ

La famille de protéines Frizzled (FZ) joue un rôle central dans les voies de signalisation WNT. Étant donné l'absence d'un site de liaison solide dans ROR2 pour WNT5A, les chercheurs se sont demandé si ROR2 agissait aux côtés des protéines FZ plutôt que de manière indépendante. Des expériences ont révélé que WNT5A interagit bien avec les CRD de FZ et que cette interaction est vitale pour une signalisation efficace à l'intérieur de la cellule.

Fait intéressant, les scientifiques ont trouvé que l'utilisation d'anticorps qui se lient aux protéines FZ pouvait à la fois activer et inhiber la signalisation WNT5A. Ce comportement suggère que les protéines FZ pourraient servir de récepteurs de signalisation principaux, tandis que ROR2 aide à améliorer leur fonction.

#L'Impact des Mutations du Syndrome de Robinow

Un autre aspect clé de la recherche était de comprendre comment les mutations dans ROR2 associées au syndrome de Robinow affectent sa fonction. Les scientifiques ont examiné plusieurs mutations trouvées chez des patients et ont testé comment ces altérations impactaient la capacité de la protéine à signaler et à atteindre la surface de la cellule. Ils ont découvert que la plupart des mutations altéraient gravement les capacités de signalisation de ROR2 et perturbaient son trafic à l'intérieur de la cellule, ce qui suggère que beaucoup de ces mutations pourraient empêcher ROR2 de fonctionner correctement.

#Conclusion

Cette étude ajoute beaucoup de connaissances à notre compréhension du fonctionnement des protéines ROR et de leurs rôles dans la signalisation WNT5A. Elle souligne l'importance des protéines ROR, en particulier ROR2, pour améliorer la fonction des récepteurs FZ dans cette voie de signalisation unique. De plus, les découvertes concernant les mutations du syndrome de Robinow mettent en lumière l'importance d'une structure et d'une fonction protéique appropriées pour la santé. Alors que les scientifiques continuent d'explorer ces interactions, ils pourraient découvrir de nouvelles cibles pour traiter les maladies associées aux perturbations de la signalisation WNT, y compris certains troubles génétiques et cancers.

#Directions Futures

La recherche suggère de nombreuses voies passionnantes pour de futures études. Comprendre les mécanismes détaillés de l'interaction entre ROR2 et les protéines FZ pourrait révéler de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des conditions liées aux voies de signalisation WNT. De plus, explorer les rôles potentiels d'autres co-récepteurs dans la signalisation WNT5A pourrait élargir notre compréhension de la communication cellulaire et de ses implications pour le développement et la maladie.

En enquêtant sur ces voies, les scientifiques espèrent découvrir plus sur les processus fondamentaux qui sous-tendent la vie et les nombreuses façons dont ils peuvent être altérés dans diverses maladies. Au fur et à mesure que nous continuons à apprendre, les informations tirées de ces études pourraient mener à des traitements innovants et à de meilleurs résultats pour les personnes touchées par des conditions liées à la signalisation WNT.