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Cholestérol : Un nouveau joueur dans la recherche antivirale

Des chercheurs découvrent que les niveaux de cholestérol peuvent influencer la réplication des virus et les traitements.

Stuart Weston, Lauren Baracco, Louis Taylor, Alison Scott, Gaurav Kumar, Paul Shapiro, Alexander D. MacKerell Jr., Matthew B. Frieman

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Ces dernières années, le monde a rencontré d'énormes défis à cause des maladies virales, le plus marquant étant la pandémie de COVID-19. Cette pandémie a mis en lumière deux points cruciaux : la nécessité de traitements efficaces contre les virus et le rôle des voies existantes dans nos corps qui pourraient être ciblées pour de nouvelles thérapies. Un domaine d'intérêt qui a récemment émergé est la connexion entre l'activité antivirale et les niveaux de Cholestérol dans nos cellules.

Comprendre les virus et leur impact

Les virus sont de minuscules agents infectieux qui se multiplient uniquement à l'intérieur des cellules vivantes d'un organisme. Ils peuvent causer diverses maladies, certaines pouvant être sévères voire mortelles. Comme la COVID-19 nous l'a appris, il y a un besoin pressant de développer des traitements efficaces qui peuvent aider à lutter rapidement contre ces infections. Malheureusement, quand le SARS-CoV-2 est apparu, la communauté médicale avait peu d'outils pour le combattre.

Pendant la pandémie, les gens se sont généralement fiés à des mesures comme la distanciation sociale et le port de masques. Bien que ces stratégies aient aidé à ralentir la propagation, elles n'étaient pas suffisantes à elles seules. Le manque de traitements antiviraux efficaces a poussé les scientifiques à chercher de nouvelles façons de s'attaquer aux infections virales.

L'essor des vaccins

Heureusement, dans la course pour freiner la pandémie, des vaccins ont été développés à une vitesse incroyable. Ces vaccins ont joué un rôle majeur dans la gestion de la COVID-19. Cependant, malgré la disponibilité des vaccins, le monde fait encore face à la menace continue de nouveaux virus. Cette réalité a renforcé l'argument en faveur du développement de traitements alternatifs, surtout ceux qui peuvent être utilisés avant qu'un vaccin spécifique ne soit disponible.

Les chercheurs examinent des antiviraux à large spectre - des médicaments qui peuvent cibler divers virus - pour combler cette lacune critique. Un domaine de recherche excitant est l'utilisation de composés qui ciblent des processus cellulaires spécifiques, rendant plus difficile la réplication des virus.

Focaliser sur le cholestérol

Un domaine particulier que les scientifiques surveillent est le cholestérol, une substance naturellement présente dans nos corps qui joue un rôle essentiel dans le maintien de la structure cellulaire. Le cholestérol se trouve dans chaque membrane cellulaire, aidant à la garder stable et fonctionnelle. Il est essentiel pour divers processus, y compris la synthèse des hormones et de la vitamine D.

Fait intéressant, la recherche suggère que les niveaux de cholestérol pourraient impacter directement la capacité d'un virus à se reproduire. Si les niveaux sont trop bas ou trop élevés, cela pourrait entraver la capacité du virus à se propager. Cette idée a conduit à la spéculation que manipuler les niveaux de cholestérol pourrait être une stratégie clé dans la lutte contre les infections virales.

Le complexe SKI : une nouvelle cible

Un potentiel cible pour les thérapies antivirales est un groupe de protéines connues sous le nom de complexe SKI, qui se compose de trois composants principaux. Ces protéines aident à dégrader l'ARN dans les cellules. L'ARN est une partie critique du cycle de vie d'un virus ; sans lui, les virus ne peuvent pas se reproduire efficacement. Donc, cibler le complexe SKI pourrait mener à une diminution de la réplication virale.

Des études récentes se sont concentrées sur des composés capables d'interférer avec le fonctionnement du complexe SKI. Les scientifiques ont développé et testé plusieurs de ces composés pour voir s'ils peuvent inhiber la croissance de divers virus, y compris ceux qui causent la COVID-19.

Un composé chimique prometteur : UMB18

Parmi les composés que les chercheurs ont examinés, un appelé UMB18 a montré des promesses. Ce composé semble cibler le complexe SKI et augmenter la production de cholestérol dans les cellules. L'hypothèse est qu'en augmentant les niveaux de cholestérol, UMB18 pourrait aider à perturber la réplication virale.

Pour mieux comprendre comment UMB18 fonctionne, les chercheurs ont utilisé des techniques de séquençage de l'ARN. Cette analyse leur permet de voir l'expression des gènes dans les cellules traitées avec UMB18 par rapport aux cellules non traitées. Les résultats ont montré que les gènes liés à la production de cholestérol étaient régulés à la hausse lorsque les cellules étaient traitées avec UMB18.

Le rôle de la voie mévalonique

La voie mévalonique est un processus biologique qui produit du cholestérol et d'autres molécules importantes dans les cellules. Quand UMB18 a été introduit, cela a provoqué une augmentation significative de l'expression des gènes essentiels pour la voie mévalonique. Cette découverte suggère que le composé pourrait stimuler la synthèse du cholestérol en réponse aux infections virales.

Le cholestérol a diverses fonctions, comme faire partie des membranes cellulaires et être transformé en molécules qui servent d'agents de signalisation. Donc, augmenter les niveaux de cholestérol via la voie mévalonique pourrait avoir des implications plus larges pour les cellules pulmonaires infectées par des virus comme le SARS-CoV-2.

La connexion SREBP

La régulation de la synthèse du cholestérol implique principalement des protéines connues sous le nom de Protéines de Liaison aux Éléments Régulateurs de Stérol (SREBP). Ces protéines agissent comme des régulateurs principaux de la synthèse du cholestérol et des acides gras dans les cellules. Lorsque les niveaux de cholestérol chutent, les SREBP s'activent et favorisent la production de plus de cholestérol.

Les chercheurs ont découvert qu'UMB18 interagit avec SCAP (protéine d'activation de la clivage SREBP) et les SREBP pour promouvoir la synthèse du cholestérol. Cette interaction semble cruciale pour la capacité d'UMB18 à augmenter l'expression des gènes de la voie mévalonique.

Enquête sur l'impact sur la réplication virale

Pour déterminer si l'augmentation des niveaux de cholestérol aidait les effets antiviraux d'UMB18, les chercheurs ont réalisé plusieurs expériences. Les cellules traitées avec UMB18 puis infectées par un virus ont montré une réplication virale réduite par rapport aux cellules non traitées. Cette réduction des niveaux d'infection virale est prometteuse et indique que l'augmentation du cholestérol pourrait jouer un rôle dans l'activité antivirale d'UMB18.

Cependant, la situation se complique. Quand les chercheurs ont extrait le cholestérol en utilisant un produit chimique connu sous le nom de méthyl-β-cyclodextrine, les effets antiviraux d'UMB18 ont été considérablement diminués. Ce résultat renforce l'idée que l'augmentation du cholestérol est essentielle à l'efficacité d'UMB18 contre les virus.

Leçons tirées du travail expérimental

À travers cette étude approfondie, il est devenu clair que les niveaux de cholestérol sont étroitement liés à la réplication virale. L'augmentation du cholestérol due au traitement par UMB18 a été montrée pour aider à bloquer la capacité du virus à se reproduire efficacement. En gros, l'augmentation du cholestérol cellulaire peut être comparée à mettre un panneau "Entrée Interdite" pour les virus.

Étonnamment, les chercheurs ont également remarqué que les changements dans les niveaux de cholestérol pouvaient impacter la santé générale des cellules. Un déséquilibre, que ce soit trop ou pas assez de cholestérol, peut avoir des effets néfastes sur les cellules et même aider certains virus dans leur réplication.

Implications générales pour la recherche future

Les découvertes entourant UMB18 et le cholestérol ouvrent des avenues excitantes pour la recherche future. Si manipuler les niveaux de cholestérol peut effectivement nuire à la réplication virale, cela pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies antivirales. De plus, la connexion entre le cholestérol et les maladies virales soulève des questions essentielles concernant les processus métaboliques du corps et comment ils pourraient être influencés pendant les infections.

Les chercheurs espèrent explorer comment modifier les niveaux de cholestérol peut impacter d'autres virus et maladies. Les connaissances acquises en étudiant UMB18 pourraient inspirer de nouvelles découvertes, menant à de nouveaux traitements pour diverses infections virales et peut-être même d'autres maladies.

Conclusion : La lutte continue contre les virus

Alors que le monde continue de lutter contre les infections virales, la recherche de thérapies antivirales efficaces reste une entreprise critique. La relation entre les niveaux de cholestérol et la réplication virale est juste un des nombreux morceaux du puzzle que les chercheurs s'efforcent de démêler. C'est un jeu d'interaction complexe de divers facteurs qui a des implications profondes pour notre compréhension des virus et comment les combattre.

L'avancement des thérapies antivirales, surtout celles ciblant les voies du cholestérol, pourrait nous aider à mieux nous préparer à de futures épidémies virales. Bien qu'UMB18 soit encore à l'étape de recherche, son potentiel en tant qu'antiviral à large spectre est vraiment prometteur.

Avec une recherche et une exploration continues, les scientifiques espèrent que des percées comme UMB18 deviendront bientôt des ressources précieuses dans notre lutte contre les maladies virales. Et qui sait, peut-être qu'un jour un simple ajustement du cholestérol pourrait mener à une grande victoire contre un virus tenace !

Source originale

Titre: The mammalian SKI complex is a broad-spectrum antiviral drug target that upregulates cellular cholesterol to inhibit viral replication

Résumé: There is a need for the development of broad-spectrum antiviral compounds that can act as first line therapeutic countermeasures to emerging viral infections. Host-directed approaches present a promising avenue of development and carry the benefit of mitigating risks of viral escape mutants. We have previously found the SKI (super killer) complex to be a broad-spectrum, host-target with our lead compound ("UMB18") showing activity against influenza, coronaviruses, and filoviruses. The SKI complex is a cytosolic RNA helicase and we previously found that targeting it with UMB18 inhibited viral RNA production but did not further define the mechanism. Here, transcriptomic analysis of UMB18 treated A549 cells revealed an upregulation of genes in the mevalonate pathway which drives cholesterol synthesis. Further investigation validated the genetic upregulation and confirmed an increase in total cellular cholesterol. This upregulation was dependent on the SKI complex, the sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) and their regulator SCAP, the major regulators for cholesterol and fatty acid synthesis. Depletion of the SREBPs or SCAP with siRNA, or extraction of cholesterol with methyl {beta}-cyclodextrin attenuated UMB18 antiviral activity, emphasizing the role of increased cholesterol synthesis in this mechanism of action. Our findings further define the antiviral mechanism of a developmental host-directed therapeutic approach with broad applicability against emerging viral pathogens. Author SummaryThe COVID-19 pandemic has underscored the urgent need for effective countermeasures to novel and emerging viral pathogens. Our research presented here builds upon our previously published data on an experimental novel antiviral compound termed UMB18. We have found this compound capable of inhibiting replication of influenza A virus, coronaviruses and the filoviruses Marburg and Ebola virus, but did not fully define a mechanism of action. In this work, we demonstrate that UMB18 exerts antiviral activity by modulating cellular cholesterol levels. By targeting the SKI complex, UMB18 triggers an increase in endogenous cellular cholesterol which disrupts the fine balance viruses rely on for efficient infection. We demonstrate that this mechanism inhibits replication of SARS-CoV-2, revealing a previously undescribed host-directed strategy for antiviral intervention. These findings highlight UMB18s potential as a broad-spectrum antiviral agent and pave the way for further research into its mechanism and therapeutic applications, offering a promising avenue for development of antiviral countermeasures to current, novel and emerging pathogens.

Auteurs: Stuart Weston, Lauren Baracco, Louis Taylor, Alison Scott, Gaurav Kumar, Paul Shapiro, Alexander D. MacKerell Jr., Matthew B. Frieman

Dernière mise à jour: 2024-12-04 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.03.626536

Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.03.626536.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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