Le rôle de β-CTF dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (AD) est le type de maladie neurodégénérative le plus courant et une des principales causes de démence. On la reconnaît par certains changements dans le cerveau, y compris l'accumulation de Plaques amyloïdes à l'extérieur des cellules cérébrales, des fibres enchevêtrées à l'intérieur de ces cellules, la perte de connexions entre les neurones, et l'inflammation dans le cerveau.

La plaque amyloïde est principalement constituée d'une protéine appelée Aβ, qui provient d'une protéine plus grande connue sous le nom de protéine précurseur amyloïde (APP). Des études récentes ont montré que deux anticorps spécifiques contre l'Aβ ont été efficaces pour éliminer ces plaques amyloïdes et ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer lors d'essais cliniques. Il existe aussi plusieurs mutations naturelles dans les gènes liés à l'APP qui peuvent soit causer un Alzheimer familial précoce, soit réduire le risque de développer la maladie. Les preuves indiquent fortement que l'Aβ et les plaques amyloïdes jouent un rôle crucial dans le développement de l'Alzheimer.

Il y a eu des tentatives pour traiter l'Alzheimer en utilisant des anticorps contre différentes formes d'Aβ, mais jusqu'à présent, ces traitements n'ont réussi à ralentir la maladie que d'environ 30 %. Les traitements visant une forme soluble de l'Aβ n'ont pas montré d'avantages significatifs. Ça soulève la question de savoir si ces anticorps négligent des facteurs clés qui contribuent à la maladie.

#Le Rôle de l'APP

L'APP est un type de protéine qu'on trouve dans les membranes cellulaires. Elle peut être découpée en plus petits fragments par différentes enzymes. Lorsque l'APP est tranchée par une enzyme spécifique appelée α-sécrétase, elle crée deux fragments : un qui reste dans la cellule et un autre qui est soluble et peut flotter entre les cellules. Certaines protéines APP peuvent passer ce stade et être absorbées par la cellule, où elles sont découpées par une autre enzyme, la β-sécrétase. Ce processus génère différents fragments, dont l’un est le β-CTF, qui est ensuite découpé par une troisième enzyme, la γ-sécrétase, pour produire l'Aβ et un autre fragment appelé AICD.

Bien que le rôle de l'Aβ dans le cerveau ait été largement étudié, il reste une certaine incertitude quant à la manière dont les autres fragments de l'APP contribuent à l'Alzheimer. Le β-CTF a été lié à des problèmes dans un compartiment cellulaire spécifique connu sous le nom d'endosome, mais ses effets exacts sur la fonction cérébrale ne sont pas encore complètement compris.

#Perte de Synapses et Problèmes Cognitifs

La perte de synapses est l'un des premiers signes de l'Alzheimer et est étroitement liée à des problèmes de pensée et de mémoire. L'Aβ peut causer des problèmes au niveau des synapses en interagissant avec des récepteurs spécifiques à la surface des cellules nerveuses. D'autres études ont montré que bloquer la γ-sécrétase peut réduire le nombre d'épines dendritiques, les petites protubérances où les synapses se forment, montrant que l'APP et ses fragments ont des effets complexes sur les synapses. On ne sait pas encore si l'APP ou ses fragments peuvent directement causer des effets toxiques sur les synapses.

Pour étudier cela plus en détail, des chercheurs ont utilisé une technique spéciale pour introduire l'APP ou ses fragments dans des cellules cérébrales individuelles entourées de cellules normales. Étonnamment, lorsque l'APP complet était introduit seul, cela n'a pas nuisé aux synapses. Cependant, quand l'APP était associé à la β-sécrétase, cela a causé une perte considérable d'épines dendritiques, indiquant que la découpe de l'APP est importante pour les dommages synaptiques. D'autres expériences ont montré que ces dommages étaient probablement causés par le β-CTF agissant indépendamment de l'Aβ. Même l'expression du β-CTF chez des animaux vivants a conduit à des dysfonctionnements synaptiques et à des problèmes de mémoire, sans aucune plaque amyloïde détectable.

#La Connexion Entre l'APP et la Perte de Synapses

Pour comprendre comment l'APP influence les neurones, d'autres études ont été réalisées. Les chercheurs ont introduit des mutations de l'APP connues pour causer un Alzheimer familial dans des cultures cérébrales de rats. Dans cette configuration, ils ont constaté que l'introduction de l'APP ne causait pas de perte d'épines dendritiques. Cependant, la co-expression de l'APP avec la β-sécrétase entraînait une perte significative d'épines. Cela a indiqué que la présence de la β-sécrétase est nécessaire pour que l'APP nuise aux synapses.

Lorsque l'APP était exprimé seul, il était principalement traité à un certain site de découpe, produisant des fragments solubles qui n'endommageaient pas les synapses. Mais lorsque la β-sécrétase était également présente, cela a changé la façon dont l'APP était traité, entraînant une augmentation significative du β-CTF et une diminution notable d'autres fragments.

Des formes mutantes de l'APP qui ne peuvent pas être découpées par la β-sécrétase n'ont pas causé de perte de synapses lorsqu'elles étaient exprimées avec la β-sécrétase. Cela suggère que le β-CTF est le joueur critique causant des dommages aux synapses, pas l'Aβ ou d'autres formes d'APP quand elles sont seules.

#Effets du β-CTF sur les Synapses

La recherche s'est ensuite concentrée sur la compréhension de la façon dont différents fragments de l'APP affectent la structure des synapses. Lorsque le β-CTF était exprimé, il diminuait significativement le nombre d'épines dendritiques, tandis que les autres fragments ne montraient pas d'effets similaires. Même en examinant les niveaux de β-CTF dans les cellules, ce fragment s'est révélé causer une perte synaptique indépendamment de l'Aβ.

Pour clarifier davantage la relation entre le β-CTF et l'Aβ, des traitements ont été utilisés pour bloquer l'activité de la γ-sécrétase. Même avec des niveaux d'Aβ réduits grâce à ce traitement, le β-CTF causait toujours une perte d'épines. Cela pointait le fait que l'influence nocive du β-CTF est séparée de tout effet que l'Aβ pourrait avoir.

De plus, les chercheurs ont créé des versions mutantes de l'APP qui ne produisent pas d'Aβ mais génèrent plutôt de grandes quantités d'autres fragments. Ces mutations n'ont également pas conduit à une perte d'épines lorsqu'elles étaient co-exprimées avec la β-sécrétase, renforçant l'idée que l'Aβ ne contribue pas aux dommages synaptiques causés par le β-CTF.

#Examen des Effets Cognitifs chez les Souris

Pour voir si les effets nocifs du β-CTF se produisent également dans des organismes vivants, des expériences ont été réalisées sur des souris. Les chercheurs ont injecté des virus portant soit le β-CTF, soit une protéine témoin dans l'hippocampe de jeunes souris. Après plusieurs mois, il a été constaté que les souris exprimant le β-CTF présentaient des pertes claires de densité d'épines et des signes de problèmes de mémoire sans formation de plaques amyloïdes.

Dans des tests impliquant la mémoire de travail, les souris exprimant le β-CTF ne s'en sortaient pas aussi bien par rapport au groupe témoin. D'autres tests mesurant l'apprentissage associatif et la mémoire ont également mis en évidence des déficits cognitifs chez les souris avec le β-CTF, signifiant que les changements dans le cerveau affectaient le comportement.

#Le Rôle du Motif YENPTY

Une partie spécifique de la protéine β-CTF, appelée le motif YENPTY, a été examinée de près. Cette partie est cruciale pour la façon dont le β-CTF interagit avec les Endosomes, structures cellulaires impliquées dans le tri des protéines à l'intérieur des cellules. Des anticorps ont été utilisés pour étudier les effets du β-CTF sur les endosomes dans les cellules. Alors que le β-CTF normal causait des problèmes endosomaux, une version du β-CTF sans le motif YENPTY ne créait pas ces problèmes et conduisait à de meilleurs résultats en termes de santé synaptique.

#Rab5 et Fonction Endosomale

Pour explorer les mécanismes plus profonds par lesquels le β-CTF cause une perte synaptique, l'accent a été mis sur la protéine Rab5, qui aide à gérer le fonctionnement des endosomes. En présence de β-CTF, les endosomes devenaient plus grands et fonctionnaient moins efficacement. L'inhibition de Rab5 a entraîné une diminution des problèmes causés par le β-CTF, suggérant que réparer la fonction endosomale pourrait être une manière d'atténuer les effets négatifs du β-CTF sur les synapses.

#Conclusion

Dans l'ensemble, les preuves suggèrent que le β-CTF est un acteur majeur dans la dégénérescence synaptique qui caractérise la maladie d'Alzheimer. Alors que l'Aβ a été considéré comme le principal facteur nocif dans l'Alzheimer, il est clair que d'autres mécanismes internes, tels que les actions du β-CTF et son interaction avec les structures cellulaires, sont également cruciaux pour comprendre la maladie. Les traitements traditionnels qui se concentrent uniquement sur l'élimination de l'Aβ du cerveau peuvent ne pas aborder pleinement les dommages causés par le β-CTF.

Trouver des moyens de cibler les effets du β-CTF et de restaurer un bon fonctionnement cellulaire pourrait offrir de nouveaux espoirs pour des traitements plus efficaces pour la maladie d'Alzheimer à l'avenir. Explorer le rôle de la fonction endosomale et les interactions spécifiques des fragments d'APP pourrait conduire à des stratégies innovantes pour gérer cette condition complexe.