Variaciones tempranas en células madre y salud sanguínea

Las Células madre hematopoyéticas (HSCs) son células especiales que producen sangre a lo largo de la vida de una persona. A medida que envejecemos, a menudo vemos un tipo específico de cambio, conocido como Hematopoyesis Clonal (CH), en estas células madre. Este cambio puede generar riesgos para la salud, como cánceres de sangre y otras enfermedades. A veces, podemos encontrar mutaciones específicas en estas células que explican por qué crecen más que otras. Sin embargo, en muchos casos, no encontramos razones identificables para estos cambios, lo que dificulta entender por qué ocurren.

El crecimiento de las HSCs no siempre necesita mutaciones fuertes o cambios para ser notable. Las observaciones muestran que el tamaño de estos grupos de células sanguíneas puede mantenerse constante o crecer lentamente durante largos períodos. Este crecimiento lento hace que sea difícil averiguar cómo y por qué ocurren estos cambios, ya que la mayoría de las células que obtienen una pequeña ventaja tienden a desaparecer en lugar de florecer.

Las señales de crecimiento débiles y el tamaño constante sugieren que algunos grupos de HSC pueden empezar a desarrollarse temprano en la vida, quizás incluso mientras aún están en el útero. Si los cambios tempranos conducen a CH, puede ayudar a responder dos preguntas importantes sobre estos cambios sin necesidad de encontrar mutaciones específicas. Primero, de acuerdo con las teorías tradicionales de la evolución, las variaciones que tienen pequeñas ventajas pueden volverse más comunes en grandes grupos, especialmente con el tiempo suficiente. Esto es cierto para las células sanguíneas humanas, que tienen una gran población y duran muchas décadas. Las variantes que ocurren temprano tienen el mayor tiempo para volverse prevalentes.

En segundo lugar, las variantes con pequeñas ventajas pueden evitar ser perdidas durante el desarrollo, ya que todos los grupos de HSC tienden a crecer durante este período crucial. Este tiempo antes del nacimiento ofrece la mejor oportunidad para el crecimiento y la estabilidad, por lo que las HSCs con ligeras ventajas que comienzan antes del nacimiento pueden acumular suficientes números para ser vistas más tarde en la vida.

La investigación que involucra gemelos puede arrojar luz sobre si las variaciones en las células madre que ocurren antes del nacimiento conducen a CH. Muchos gemelos idénticos (monocigóticos, MZ) comparten una placenta y suministro de sangre mientras se desarrollan, lo que lleva a variaciones similares en sus HSC al nacer. Si las diferencias en estas células surgen después del nacimiento, esperaríamos que la composición sanguínea difiera entre los gemelos MZ mayores. Sin embargo, si tienen composiciones sanguíneas similares, es probable que las variaciones hayan ocurrido antes del nacimiento.

La investigación sobre la inactivación del cromosoma X en gemelos MZ muestra un cambio en las proporciones sanguíneas a medida que envejecen, lo que indica un desarrollo compartido. Aun así, cualquier mutación impulsora normalmente no coincide entre gemelos MZ, lo que sugiere que estas mutaciones aparecen después del nacimiento y que los gemelos MZ no predisponen a mutaciones específicas.

Proponemos que los cambios en las células madre ocurren durante su desarrollo, causando pequeñas diferencias que pueden llevar a CH más adelante. Esta idea puede ser probada usando gemelos MZ y marcadores que muestran cambios de linaje que aparecen antes del nacimiento. Aunque las mutaciones en las células podrían marcar estos grupos, pocas ocurren justo antes del nacimiento, lo que las hace difíciles de identificar entre las que ocurren después. Un enfoque alternativo es observar la Metilación del ADN, que puede cambiar rápidamente en sitios específicos. Este método permite a los investigadores rastrear variaciones en las HSCs a lo largo de la vida sin confusión.

Nuestros estudios muestran que los cambios en los patrones de metilación a menudo muestran similitudes fuertes en la sangre de gemelos MZ mayores en comparación con individuos no relacionados o gemelos fraternos. Creamos un modelo que examina cómo cambian las HSCs a lo largo de la vida, mostrando que las variaciones que aparecen antes del nacimiento pueden llevar a un crecimiento y volverse más comunes más tarde.

#Estudiando la Dinámica Clonal de las HSC

Para investigar cómo cambian las HSCs a lo largo de la vida de una persona, utilizamos datos disponibles sobre la metilación del ADN. Recopilamos perfiles de metilación de varios individuos, centrándonos en gemelos MZ, gemelos fraternos (dizigóticos, DZ) y personas no relacionadas. Los datos cubren edades desde cerca del nacimiento hasta los 86 años. Calculamos cuán similares eran los patrones de metilación entre individuos usando el coeficiente de correlación de Pearson, que ayuda a medir su relación.

En el caso de los gemelos MZ, hubo una variación significativa en las similitudes al nacer, con algunos pares mostrando conexiones mucho más fuertes que otros. La variabilidad surge porque el momento de las separaciones durante las etapas tempranas de desarrollo puede resultar en diferentes tipos de gemelos. Aquellos con una correlación inicial más alta probablemente compartieron un suministro de sangre por más tiempo que aquellos cuyo desarrollo se separó antes.

A medida que las personas envejecen, las similitudes en su composición sanguínea clonal tienden a disminuir. Los gemelos MZ mostraron la mayor variación en los perfiles de metilación en la vida posterior, a menudo variando significativamente de puntuaciones de correlación muy bajas a muy altas. Notablemente, después de los 65 años, vimos un descenso más pronunciado en la relación, sugiriendo una pérdida significativa de diversidad en las HSCs a esta edad.

#Creando un Modelo Matemático de la Dinámica de las HSC

Para profundizar en la dinámica de la hematopoyesis clonal, desarrollamos un modelo matemático que rastrea cambios en las HSCs a lo largo del tiempo, enfocándonos en sitios CpG individuales dentro de células individuales. Nuestro modelo explora cómo la población de HSCs crece desde la etapa embrionaria hasta la adultez y más allá.

En nuestro modelo, comenzamos con un pequeño número de HSCs, que luego crecieron en tamaño a lo largo del tiempo. Cada célula mantiene un cierto número de sitios de metilación fluctuantes, cada uno de los cuales puede estar sin metilar, parcialmente metilado o completamente metilado. Modelamos cómo ocurren estos cambios a través de eventos aleatorios y cómo el tamaño de la población se mantiene constante desde el nacimiento hasta la vejez.

Durante la fase de desarrollo, la población de HSCs debe aumentar lo suficiente para apoyar la producción de sangre para el momento del nacimiento. Nuestros hallazgos sugieren que los patrones de crecimiento constante pueden explicar las variaciones en los perfiles de metilación observados al nacer, particularmente en gemelos MZ.

Para estos gemelos, modelamos el crecimiento de células compartidas durante el desarrollo temprano antes de separarse, lo que nos permitió ver cómo su suministro de sangre compartido podría influir en sus HSCs. La variación en el crecimiento del desarrollo puede explicar las diferencias en los perfiles de metilación observados entre gemelos MZ y personas no relacionadas al nacer.

#Selección Débil y Dinámica Clonal

Para explorar más cómo la selección afecta la dinámica de las HSC, examinamos diferentes modelos: sin selección, selección débil y selección fuerte. En el modelo sin selección, todos los clones tienen igual oportunidad de crecer, llevando a variaciones que se desvían demasiado rápido de los datos. Este modelo a menudo resultó en bajas similitudes entre individuos.

Bajo el modelo de selección débil, las variantes que surgen durante el desarrollo aún pueden disfrutar de crecimiento clonal y evitar la pérdida aleatoria. Incluso si estas variantes comienzan en bajas frecuencias, la larga vida humana permite que estas ligeras ventajas se manifiesten con el tiempo. Nuestras simulaciones indican que los pares MZ mantienen similitudes notables en su composición de HSC a lo largo de la vida, sin que clones específicos dominen.

En contraste, al aplicar un modelo de selección fuerte, encontramos instancias donde una variante crecería rápidamente más que las otras, llevando a una disminución significativa en la diversidad. En este escenario, los clones tenderían a volverse demasiado similares, resultando en puntajes de correlación más bajos entre individuos.

También observamos casos en los que dos o más variantes fuertes podrían surgir, pero debido a diferencias en el crecimiento temprano, dominarían en diferentes gemelos, llevando a una mayor divergencia.

#Comparando Gemelos MZ, Gemelos DZ e Individuos No Relacionados

Al examinar la dinámica de las HSCs en varios grupos, encontramos que el crecimiento a lo largo de la vida de los gemelos MZ a menudo mostraba similitudes fuertes en su composición clonal, mientras que los gemelos DZ y los individuos no relacionados mostraron más divergencia. El modelo sugiere que tanto los gemelos DZ como los individuos no relacionados podrían mostrar dinámicas de selección neutral o débil, siendo la selección débil una mejor explicación para los datos en comparación con ninguna selección.

Al analizar 100 pares de cada grupo, notamos que los gemelos MZ tenían las dinámicas más similares debido a su desarrollo temprano compartido. La diferencia entre los grupos resultó en resultados diversos, proporcionando una comprensión más clara de cómo estas dinámicas difieren según sus historias de desarrollo inicial.

#Conclusiones

Establecimos que las variaciones en las HSC que provienen de la fase fetal pueden influir en la composición de células sanguíneas muchos años después. Nuestra investigación utilizó la metilación fluctuante del ADN como herramienta para rastrear estos cambios, lo que nos permitió visualizar cómo las variaciones tempranas pueden llevar a resultados notables en la adultez.

Al utilizar estudios de gemelos, demostramos que algún nivel de variación en las HSC es necesario antes del nacimiento, lo que juega un papel crucial en la formación de la dinámica clonal de los individuos a lo largo de sus vidas. A través de nuestros modelos matemáticos, revelamos que las variantes de selección débil presentes durante el desarrollo pueden mejorar la expansión clonal, explicando cómo esto resulta en una mayor visibilidad de la hematopoyesis clonal a medida que las personas envejecen.

Este trabajo abre nuevas posibilidades para entender el papel de las variaciones tempranas de las HSC en el envejecimiento normal y su posible impacto en riesgos para la salud como las expansiones clonales y enfermedades relacionadas. Estudios adicionales centrados en gemelos MZ, especialmente de generaciones más viejas, pueden ayudar a identificar los factores que contribuyen a estas dinámicas y sus implicaciones para la salud a lo largo del tiempo.

Al combinar variaciones tempranas en células madre con un largo proceso de selección en un gran grupo, podríamos comenzar a entender por qué las expansiones clonales son tan comunes a medida que las personas envejecen. Comprender estos mecanismos puede abrir el camino a nuevos conocimientos sobre trastornos sanguíneos y el proceso de envejecimiento.