El papel de la metilación en la función muscular

Las células del corazón y del músculo tienen que funcionar bien juntas para que el movimiento y la función sean correctos. Esto se debe a que estas células, conocidas como cardiomiocitos (células musculares del corazón) y células musculares esqueléticas, dependen de estructuras minúsculas llamadas sarcómeros. Los sarcómeros son los bloques de construcción del tejido muscular y están formados por muchas proteínas importantes. Entender cómo estas proteínas se juntan y funcionan es clave para saber cómo se logra la función muscular.

#Sarcomerogénesis

El proceso de crear y mantener sarcómeros se conoce como sarcomerogénesis. Implica la coordinación de varias proteínas que juegan roles en construir, renovar y regular estas estructuras musculares. Sin embargo, los investigadores todavía tienen mucho por descubrir sobre cómo se controlan estos procesos, especialmente durante el desarrollo de las células musculares.

#Proteínas SMYD y su papel

Un grupo de proteínas involucradas en regular varias actividades celulares es la familia SMYD. Estas proteínas tienen dominios específicos llamados SET y MYND, que les ayudan a añadir grupos metilo a otras proteínas, particularmente a los residuos de lisina en las proteínas histonas. Esta Metilación puede cambiar cómo se expresan los genes y cómo funcionan las proteínas.

En términos simples, piensa en las proteínas SMYD como gerentes en una fábrica que deciden qué máquinas (o proteínas) trabajan y cómo lo hacen. También pueden modificar proteínas no histonas a través de un proceso similar, lo que significa que pueden cambiar proteínas que no son parte del empaquetamiento del ADN.

#La importancia de la metilación en las células musculares

En las células musculares, un papel emocionante de las proteínas SMYD se observa con una proteína específica llamada Miosina. La Miosina es esencial para la contracción muscular. Estudios recientes han mostrado que una proteína SMYD en particular, llamada Smyd2, puede metilar otra proteína llamada Hsp90. Esta metilación ayuda a formar un complejo con otra proteína crucial conocida como Titina. Si Smyd2 no está presente, afecta la estabilidad de Titina y interrumpe la función muscular adecuada.

Otra proteína SMYD, Smyd1, interactúa con la Miosina y es importante para ensamblar la Miosina en filamentos gruesos, que son necesarios para la contracción muscular. La metilación de la Miosina en un sitio específico llamado K35 se conoce desde hace muchos años, pero los científicos no habían entendido completamente su papel hasta hace poco.

#Miocardiopatía hipertrofia

Una enfermedad cardíaca llamada miocardiopatía hipertrofica (HCM) afecta aproximadamente a 1 de cada 500 personas. Esta condición ocurre a menudo debido a mutaciones en el gen de la Miosina. Los investigadores tienen curiosidad sobre cómo los cambios en la metilación de la Miosina podrían contribuir al desarrollo y progreso de la HCM.

#Hallazgos de la investigación

Estudios recientes se han centrado en cómo Smyd1 trabaja con Miosina para ayudar a formar sarcómeros funcionales. Los investigadores encontraron que Smyd1 se localiza principalmente en el citosol de la célula e interactúa con el N-terminal de la Miosina. Identificaron que la Miosina se metila en la lisina 35 (K35), y este proceso depende en gran medida de la función de Smyd1.

Para probar esto, los científicos analizaron esta interacción en peces cebra. Descubrieron que si la Miosina se metila en K35, puede incorporarse de manera efectiva en los sarcómeros. Sin embargo, si la Miosina no está metilada (no modificada), tiende a degradarse por un sistema llamado Sistema de Ubiquitina-Proteasoma (UPS).

Los investigadores también silenciaron SMYD1 en cardiomiocitos derivados de células madre humanas y encontraron que esto resultó en la pérdida de la metilación K35, llevando a la degradación de la Miosina y defectos en la sarcomerogénesis. Esto sugiere que el papel de Smyd1 en la metilación de la Miosina está conservado en diversas especies.

#Cómo afecta la metilación a la Miosina

Para entender la importancia de la metilación K35, los investigadores desarrollaron un anticuerpo especial para detectar Miosina mono-metilada. Encontraron que la Miosina metilada en K35 se localizaba específicamente en los sarcómeros, indicando que esta modificación es crucial para ensamblar filamentos gruesos. Por el contrario, la Miosina metilada en K35 estaba ausente en células que carecían de la función de Smyd1, lo que prueba aún más su importancia.

En resumen, los investigadores encontraron que la metilación de la Miosina en K35, facilitada por Smyd1, es crítica para formar filamentos gruesos adecuados en el músculo. Sin esta metilación, la Miosina no puede ensamblarse adecuadamente en los sarcómeros, resultando en defectos musculares.

#Mecanismos de degradación de Miosina

El estudio también exploró cómo la falta de metilación K35 conduce a la degradación de la Miosina. Encontraron que en peces cebra que carecían de Smyd1, hubo un aumento en las proteínas ubiquitinadas, implicando que más proteínas, incluida la Miosina, estaban siendo apuntadas para degradación. Curiosamente, cuando trataron a estos peces cebra con un inhibidor de UPS, observaron que incluso con la inhibición, no hubo restauración de los niveles normales de Miosina, sugiriendo que la degradación no era debido a una falla del sistema UPS.

Confirmaron que la Miosina metilada es necesaria para protegerla de la degradación. Este hallazgo indica que los procesos que regulan la estabilidad y degradación de la Miosina están estrechamente relacionados con su estado de metilación.

#Investigación en cardiomiocitos humanos

Para expandir estos hallazgos a células musculares humanas, los investigadores utilizaron un método viral para silenciar SMYD1 en cardiomiocitos derivados de células madre humanas. Los resultados mostraron una reducción significativa en los niveles de Miosina y la pérdida específica de metilación K35, similar a los resultados observados en peces cebra. Esto refuerza la idea de que la metilación K35 es un proceso fundamental necesario para mantener los niveles de Miosina y, por lo tanto, para una función muscular adecuada.

#La importancia general de la metilación

La metilación no se limita a la Miosina o a las células musculares; es una modificación generalizada que puede afectar a muchas proteínas y funciones biológicas, incluyendo la expresión genética y la estabilidad de las proteínas. Aunque los científicos han estudiado la metilación de histonas en detalle, los impactos específicos de la metilación de proteínas no histonas aún no se entienden completamente.

#Direcciones futuras

Los resultados de estos estudios abren la puerta para investigar aún más el papel de la metilación de la Miosina, particularmente en relación con enfermedades cardíacas como la HCM. Los investigadores ahora están interesados en si los cambios en la metilación de la Miosina pueden causar o empeorar condiciones como la HCM.

Hay potencial para desarrollar terapias novedosas que apunten a estos procesos de metilación para ofrecer opciones de tratamiento a pacientes con enfermedades cardíacas.

#Conclusión

En general, esta investigación arroja luz sobre el papel crítico de la metilación en el ensamblaje de proteínas musculares, específicamente la Miosina, y sugiere que los procesos que gobiernan la metilación de la Miosina podrían ser clave para entender diversos trastornos musculares. Los hallazgos muestran cuán importante es la regulación de las interacciones y modificaciones de las proteínas para mantener una función muscular saludable, allanando el camino para futuros estudios que exploren enfoques terapéuticos para enfermedades musculares.