Ácidos grasos y su papel en el cáncer metastásico

En el cáncer, especialmente el cáncer metastásico, las células tumorales se esparcen desde su ubicación original a otras partes del cuerpo. Este proceso necesita un buen suministro de nutrientes para ayudar al tumor a crecer. Estudios sugieren que los Ácidos Grasos, que son un tipo de nutriente, juegan un papel importante en el crecimiento de tumores metastásicos. La investigación muestra que el líquido alrededor de los tumores metastásicos en los pulmones tiene altos niveles de ácidos grasos en comparación con los tejidos pulmonares normales. Estos ácidos grasos ayudan a las células tumorales a satisfacer sus necesidades energéticas. Además, ambientes ricos en ácidos grasos pueden disminuir la actividad de ciertas células inmunes que luchan contra los tumores.

Sin embargo, todavía no está claro cómo estos ácidos grasos llegan a los tumores metastásicos en los pulmones durante las primeras etapas de la propagación del cáncer. Se sabe que los vasos sanguíneos transportan nutrientes, incluidos los ácidos grasos, a los tejidos circundantes. Las células que recubren los vasos sanguíneos, conocidas como Células Endoteliales, son responsables de entregar estos nutrientes. Ellas utilizan un proceso que permite que los ácidos grasos de la sangre pasen a través de su capa y lleguen a los tejidos circundantes.

#Jugadores Clave en la Entrega de Ácidos Grasos

El factor de crecimiento endotelial vascular B (VEGF-B) y su receptor (VEGFR1) son esenciales para el transporte de ácidos grasos de la sangre a los tejidos. A diferencia de otros factores de crecimiento, VEGF-B no promueve significativamente la formación de nuevos vasos sanguíneos. Sin embargo, se ha demostrado que ayuda en la propagación de células tumorales en los pulmones. Los pulmones tienen muchos vasos sanguíneos, lo que los convierte en un sitio vital para la entrega de ácidos grasos a los tumores.

El complejo diana de rapamicina en mamíferos 1 (mTORC1) es un jugador clave en cómo las células responden a nutrientes y señales de crecimiento. Este complejo ayuda a regular funciones esenciales de las células, como el metabolismo. Un componente clave de mTORC1 es Raptor. Cuando Raptor está ausente en las células endoteliales, la capacidad de las células tumorales para crecer en los pulmones disminuye.

#Investigación de mTORC1 en Células Endoteliales

Los investigadores realizaron experimentos para entender el papel de mTORC1 en las células endoteliales en relación con los tumores metastásicos. Usaron ratones especializados que les permitieron eliminar específicamente Raptor de las células endoteliales. Esta pérdida de Raptor llevó a una disminución en el contenido de ácidos grasos dentro de las células endoteliales y redujo la entrega de ácidos grasos a las células tumorales. En contraste, cuando se eliminó otro componente de la vía de señalización de mTOR, TSC2, de las células endoteliales, resultó en un aumento tanto en la entrega de ácidos grasos como en el crecimiento del tumor.

Un examen más detallado de las células endoteliales que carecían de Raptor mostró que tenían problemas con el tráfico endosomal, que es esencial para mover ácidos grasos a través de las células. Se descubrió que una proteína particular involucrada en este movimiento, llamada Clstn1, era menos activa en estas células deficientes en Raptor.

#Impacto de la Entrega de Ácidos Grasos en las Células T

La presencia de ácidos grasos en los tumores se ha relacionado con una menor efectividad de las respuestas inmunitarias, particularmente de las células T, que son jugadores cruciales en la lucha contra el cáncer. Cuando los investigadores observaron células T de tumores que carecían de Raptor, encontraron que estas células tenían un menor contenido de ácidos grasos y mostraron una mejor actividad antitumoral. Esto no se observó en células T de tumores donde se eliminó TSC2, sugiriendo que la regulación de la entrega de ácidos grasos es crucial para la función de las células T.

Usando una combinación de un medicamento que inhibe mTORC1 (everolimus) y un tratamiento que bloquea PD-1, un punto de control inmune, los investigadores observaron una disminución en la absorción de ácidos grasos en las células T, lo que llevó a respuestas mejoradas de las células T contra los tumores.

#Entendiendo los Mecanismos de Transporte de Ácidos Grasos

Para entender cómo se transportan los ácidos grasos a través de las células endoteliales, los investigadores se centraron en las estructuras endosomales dentro de estas células. Los endosomas son responsables de clasificar y dirigir los ácidos grasos a sus destinos finales. La pérdida de mTORC1 resultó en una disminución de las proteínas Rab, que son esenciales para el tráfico endosomal, indicando que mTORC1 es vital para el transporte de ácidos grasos.

Además, los resultados mostraron que cuando Raptor estaba ausente, las células endoteliales presentaban niveles reducidos de Clstn1, que juega un papel importante en el proceso de transporte. Esta reducción afectó el movimiento de ácidos grasos a través de la capa endotelial hacia el entorno tumoral.

#Las Implicaciones más Amplias de los Ácidos Grasos en el Microentorno Tumoral

Los hallazgos de la investigación destacan el papel significativo de los ácidos grasos en el microentorno tumoral. Los altos niveles de ácidos grasos pueden afectar la función de las células T, llevando a una respuesta inmune menos efectiva contra los tumores. Esta acumulación de ácidos grasos no solo influye en las células T, sino que también puede afectar otros componentes del sistema inmune, como las células dendríticas y los macrófagos.

Las células dendríticas, que presentan antígenos a las células T, mostraron una función deteriorada en ambientes ricos en ácidos grasos. Esto afecta su capacidad para estimular a las células T contra los tumores. De manera similar, los macrófagos cambian su comportamiento hacia apoyar el crecimiento tumoral en lugar de atacarlo en presencia de altos niveles de ácidos grasos.

#Estrategias Futuras para el Tratamiento del Cáncer

Dado los hallazgos que sugieren que apuntar a la vía de mTORC1 y reducir los niveles de ácidos grasos puede mejorar la inmunidad antitumoral, hay potenciales nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer. Combinar medicamentos que inhiben mTORC1 con inmunoterapias existentes podría aumentar la eficacia de los tratamientos para el cáncer metastásico. Reducir la disponibilidad de ácidos grasos podría ayudar a crear un entorno más propicio para las respuestas inmunitarias contra los tumores.

Estos hallazgos podrían llevar a enfoques terapéuticos novedosos que se centran en el microentorno tumoral, particularmente en cómo nutrientes como los ácidos grasos impactan la progresión del cáncer y la respuesta inmune. Entender la interacción entre las células endoteliales, el transporte de ácidos grasos y la función inmunitaria es clave para desarrollar terapias efectivas contra el cáncer.

#Conclusión

El transporte de ácidos grasos de la sangre a los tumores metastásicos es un proceso complejo influenciado por varios factores, incluyendo la función de las células endoteliales y las vías metabólicas. Al apuntar a componentes específicos de este proceso, como mTORC1, los investigadores están descubriendo información valiosa que podría ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales. La relación entre el metabolismo de ácidos grasos y la función inmunitaria abre el camino a nuevas estrategias terapéuticas en la lucha contra el cáncer metastásico.