Proteínas ROR y su papel en la señalización de WNT5A

Las proteínas ROR, o receptores huérfanos similares a las quinasas de tirosina receptoras, son componentes esenciales de una familia más amplia de proteínas conocidas como quinasas de tirosina receptoras (RTK). Estas proteínas se encuentran en todo el reino animal, desde organismos simples como esponjas hasta seres complejos como los humanos. En los últimos veinte años, los científicos han descubierto que las proteínas ROR desempeñan un papel crucial en un tipo específico de señalización en las células llamado señalización WNT5A no canónica. Esta vía de señalización es diferente de la vía WNT bien conocida que a menudo regula cómo crecen y se diferencian las células. En cambio, la señalización WNT5A está involucrada en cambiar la estructura de las células y los tejidos.

#Lo Básico de la Señalización WNT5A

Las proteínas WNT son moléculas de señalización importantes que ayudan a las células a comunicarse entre sí. La vía canónica WNT utiliza una proteína llamada β-catenina para promover la actividad de genes relacionados con el crecimiento y desarrollo celular. En contraste, WNT5A señala a través de una vía que no depende de β-catenina. En su lugar, las interacciones de WNT5A llevan a cambios en la forma en que está dispuesto el esqueleto de la célula e influyen en cómo se forman y cambian de forma los tejidos.

Esta señalización WNT5A no canónica es especialmente significativa para entender ciertas condiciones de salud. Las mutaciones en el gen WNT5A o en proteínas que interactúan con WNT5A, como ROR2, pueden conducir a trastornos genéticos como el síndrome de Robinow. Esta condición se caracteriza por varios problemas de desarrollo, incluido el enanismo y defectos en las extremidades, entre otras anomalías físicas.

#Estructura y Función de las Proteínas ROR

Las proteínas ROR son proteínas unidas a la membrana, lo que significa que se extienden a través de la capa exterior de la célula. Tienen regiones distintas que realizan tareas específicas. La parte exterior interactúa con señales como WNT5A, mientras que la parte interior a menudo envía señales hacia el interior de la célula.

La parte extracelular de las proteínas ROR incluye varios dominios: un dominio tipo inmunoglobulina, un dominio tipo Frizzled y un dominio Kringle. Mientras tanto, la parte intracelular contiene un dominio de quinasa de tirosina y una región rica en serina, treonina y prolina. Se piensa que estas diferentes secciones son importantes para la función de ROR en recibir y transmitir señales desde el exterior de la célula hacia el interior.

#El Papel del CRD en la Señalización WNT5A

Una región significativa de las proteínas ROR es el dominio rico en cisteína (CRD). Se ha sugerido que este dominio se une a ligandos WNT como WNT5A. Sin embargo, estudios iniciales indicaron que las proteínas ROR podrían no funcionar de la misma manera que los receptores típicos. En organismos más simples, como el nematodo C. elegans, solo una parte de ROR era necesaria para el movimiento celular, lo que plantea preguntas sobre cómo funcionan estas proteínas en organismos más complejos.

Experimentos en otros sistemas animales sugieren que se necesita el rango completo de dominios en las proteínas ROR para el correcto funcionamiento en la señalización WNT5A. Sin embargo, ha habido una falta de métodos para medir directamente la actividad de ROR, dejando sin resolver cuestiones sobre cómo las proteínas ROR contribuyen a la señalización WNT5A no canónica.

#Hallazgos sobre la Estructura de ROR2

En un estudio reciente, los investigadores se centraron en la estructura de los dominios CRD y Kringle de la proteína ROR2. Descubrieron que, a diferencia de muchos otros CRD, el CRD de ROR2 carece de una hendidura específica que suele asociarse con la unión a lípidos, como los modificados con palmitoleato. Este descubrimiento implica que el CRD de ROR2 puede no unirse directamente a WNT5A con alta afinidad.

Para probar el papel del CRD de ROR2 en la señalización WNT5A no canónica, los científicos crearon un sistema donde pudieron introducir mutantes de ROR2 en una línea celular que anteriormente carecía de proteínas ROR. Encontraron que el CRD de ROR2 era necesario para la señalización WNT5A, pero también podía aumentar significativamente la efectividad de vías de señalización relacionadas.

#La Importancia de los Miembros de la Familia FZ

La familia de proteínas Frizzled (FZ) juega un papel central en las vías de señalización WNT. Dada la ausencia de un sitio de unión fuerte en ROR2 para WNT5A, los investigadores se preguntaron si ROR2 actúa junto con las proteínas FZ en lugar de independientemente. Los experimentos revelaron que WNT5A interactúa bien con los CRD de FZ y que esta interacción es vital para la señalización efectiva dentro de la célula.

Curiosamente, los científicos encontraron que usar anticuerpos que se unen a las proteínas FZ podría activar e inhibir la señalización WNT5A. Este comportamiento sugiere que las proteínas FZ podrían servir como los principales receptores de señalización mientras que ROR2 ayuda a mejorar su función.

#El Impacto de las Mutaciones del Síndrome de Robinow

Otro aspecto clave de la investigación fue entender cómo las mutaciones en ROR2 asociadas con el síndrome de Robinow afectan su función. Los científicos examinaron varias mutaciones encontradas en pacientes y probaron cómo estas alteraciones impactaban la capacidad de la proteína para señalar y llegar a la superficie celular. Descubrieron que la mayoría de las mutaciones perjudicaban gravemente las capacidades de señalización de ROR2 y perturbaban su tráfico dentro de la célula, lo que sugiere que muchas de estas mutaciones podrían impedir que ROR2 funcionara correctamente.

#Conclusión

Este estudio añade un conocimiento considerable a nuestra comprensión de cómo funcionan las proteínas ROR y sus roles en la señalización WNT5A. Destaca la importancia de las proteínas ROR, especialmente ROR2, en mejorar la función de los receptores FZ en esta vía de señalización única. Además, los hallazgos sobre las mutaciones del síndrome de Robinow iluminan la importancia de la estructura y función adecuada de las proteínas en la salud. A medida que los científicos continúan explorando estas interacciones, pueden encontrar nuevos objetivos para tratar enfermedades asociadas con interrupciones en la señalización WNT, incluidos ciertos trastornos genéticos y cánceres.

#Direcciones Futuras

La investigación sugiere muchas avenidas emocionantes para estudios futuros. Comprender los mecanismos detallados de cómo interactúan las proteínas ROR2 y FZ podría revelar nuevas estrategias terapéuticas para condiciones relacionadas con las vías de señalización WNT. Además, explorar los posibles roles de otros co-receptores en la señalización WNT5A puede ampliar nuestra comprensión de la comunicación celular y sus implicaciones para el desarrollo y la enfermedad.

Al investigar estas vías, los científicos esperan descubrir más sobre los procesos fundamentales que subyacen a la vida y las muchas formas en que pueden alterarse en varias enfermedades. A medida que continuamos aprendiendo, los conocimientos adquiridos de estos estudios podrían conducir a tratamientos innovadores y mejores resultados para las personas afectadas por condiciones relacionadas con la señalización WNT.