Revelando causas genéticas ocultas en enfermedades raras

Identificar la causa genética de enfermedades raras puede ser súper complicado. La mayoría de la investigación se centra en las partes del genoma que codifican proteínas. Incluso cuando tenemos datos completos de secuenciación del genoma, muchos métodos ignoran los cambios en áreas que no codifican directamente proteínas. Esto es porque es complicado interpretar qué significan esos cambios y revisarlos puede llevar mucho tiempo a los médicos. Sin embargo, estudios demuestran que mirar en un área más amplia puede llevar a encontrar cambios en regiones no codificantes que pueden causar enfermedades.

Este artículo examina dos partes específicas del genoma: los promotores y las regiones no traducidas (UTRs). Estas áreas pueden afectar cómo funcionan los genes, y ya se han relacionado cambios en estas regiones con algunas enfermedades raras. Al estudiar estas regiones, esperamos mejorar la capacidad de encontrar causas genéticas para enfermedades raras.

#Entendiendo las UTRs y los Promotores

Las UTRs son secciones de ARN que se encuentran al principio y al final de la parte codificante de un gen. Juegan un papel vital en cómo se expresa el gen. Ayudan a controlar la estabilidad del ARN, dónde va el ARN dentro de la célula y qué tan rápido se producen proteínas a partir de ese ARN. Si hay cambios en estas UTRs, pueden afectar cómo funciona el gen y pueden llevar a enfermedades.

Los promotores son áreas de ADN ubicadas cerca del inicio de un gen. Sirven como puntos de aterrizaje para proteínas necesarias para empezar el proceso de hacer ARN a partir del ADN. Los cambios en los promotores pueden impactar cómo se activan o desactivan los genes y pueden estar relacionados con varias enfermedades.

#La Importancia de las Regiones No Codificantes

A pesar de que se centra en las regiones que codifican proteínas, hay evidencia de que las regiones no codificantes también pueden llevar información genética importante. Algunos investigadores han identificado con éxito cambios no codificantes que pueden llevar a trastornos genéticos raros. Sin embargo, la mayoría de estos estudios han mirado solo un número pequeño de genes o tipos específicos de enfermedades.

Actualmente, no sabemos cuántas personas con enfermedades raras podrían tener cambios dañinos en áreas no codificantes de sus genes. Nuestro trabajo se centra en las UTRs y los promotores porque están directamente relacionados con genes de enfermedades conocidas y pueden causar problemas significativos cuando se alteran.

#Identificando Variantes Genéticas

Para encontrar cambios genéticos en regiones no codificantes, usamos datos del proyecto Genomics England, que incluye una gran cantidad de secuencias genéticas de individuos con enfermedades raras. Desarrollamos una forma de buscar cambios en las UTRs y las regiones de Promotor minimizando el número de variantes que los médicos tendrían que revisar.

En nuestro trabajo, identificamos varias variantes diagnósticas probables. Comparamos individuos con enfermedades raras con controles que no tenían estas condiciones. Aunque no encontramos diferencias significativas en el número de alteraciones raras entre los distintos tipos de regiones que estudiamos, esto podría deberse al número limitado de muestras que teníamos para probar.

#Usando PanelApp para Genes de Enfermedades

Para identificar genes conocidos que causan enfermedades, utilizamos una base de datos llamada PanelApp, que contiene paneles de genes relacionados con enfermedades específicas. Filtramos los genes hasta aquellos que estaban asociados con enfermedades dominantes. A partir de esto, encontramos un total de 1,536 genes que podrían ser relevantes para nuestro estudio.

#Anotando Regiones No Codificantes

Usando los datos de los genes, definimos las coordenadas para los exones e intrones de las UTR. También miramos las regiones de los promotores usando bases de datos existentes. La precisión de identificar estas regiones puede ser complicada ya que pueden funcionar de manera diferente en varios tejidos.

Después de definir estas regiones, excluimos cualquier cambio que afectara áreas codificantes de proteínas. Esto resultó en una larga lista de regiones en los genes seleccionados.

#Encontrando y Filtrando Variantes

Para encontrar cambios importantes, usamos conjuntos de variantes genéticas ya identificadas. Nos enfocamos en cambios que eran nuevos (de novo) en los individuos que estudiamos y eliminamos a cualquier participante que hubiera retirado su consentimiento o que tuviera una condición conocida.

También filtramos las variantes para incluir solo aquellas que probablemente eran dañinas o raras. Esto nos permitió reducir el número de cambios para analizarlos más a fondo.

#Revisión Clínica de Variantes

Para cada individuo con una variante diagnóstica candidata, comparamos sus signos y síntomas clínicos con los efectos esperados de los cambios genéticos. Si el fenotipo coincidía bien, colaboramos con equipos clínicos para confirmar nuestros hallazgos.

#Definiendo Grupos de Caso y Control

Para analizar las variantes, necesitábamos un grupo de caso de individuos con enfermedades raras y un grupo de control de individuos no afectados. Establecimos criterios para ambos grupos y recopilamos datos sobre la ascendencia genética de los participantes para asegurar un emparejamiento adecuado.

#Analizando Variantes Genéticas

Luego extrajimos variantes de los datos genéticos de cada grupo. Aplicamos criterios estrictos para filtrar los datos, asegurando resultados de alta calidad. El objetivo era encontrar variantes enriquecidas en el grupo de caso en comparación con el grupo de control.

#Resultados de la Prueba de Carga

Después de analizar los datos, observamos más individuos con variantes priorizadas en el grupo de caso que en el grupo de control. Sin embargo, ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa después de corregir por múltiples pruebas.

A pesar de identificar variantes probablemente patogénicas en individuos, nuestro enfoque no arrojó evidencia significativa de que tales variantes sean más comunes en personas con enfermedades raras en comparación con los controles.

#Conclusión

Nuestro estudio desarrolló un método para identificar cambios genéticos importantes en las UTRs y las regiones de promotor en individuos con enfermedades raras. Identificamos con éxito varios diagnósticos probables, demostrando el potencial de este enfoque en entornos clínicos.

Aunque el número de nuevos diagnósticos fue modesto, los hallazgos indican que buscar en regiones no codificantes podría contribuir con información valiosa para los individuos que actualmente carecen de un diagnóstico genético. La investigación futura debería centrarse en mejorar nuestra comprensión de estas regiones para mejorar los métodos de diagnóstico y los resultados para los pacientes.

Las perspectivas generales obtenidas de este trabajo pueden llevar a avances significativos en el campo de las enfermedades raras, ayudando a investigadores y clínicos a identificar más causas genéticas y mejorar la atención al paciente.