El complejo papel de las proteínas LUC7 en el empalme

Los genes eucariotas a menudo tienen regiones llamadas Intrones que no codifican proteínas. Estos intrones interrumpen las regiones codificantes llamadas Exones. Cuando se expresa un gen, hay que quitar los intrones para producir una proteína funcional. Este proceso de eliminación lo hace un complejo conocido como spliceosoma.

El primer paso en este proceso involucra una pequeña parte del spliceosoma llamada U1 ribonucleoproteína pequeña nuclear (snRNP). U1 snRNP reconoce dónde empiezan y terminan los intrones en el pre-mRNA al unirse a secuencias específicas conocidas como sitios de corte. El inicio del intrón, llamado el sitio de corte 5’, tiene una secuencia común que es importante para que ocurra el Empalme.

Aunque la parte inicial de U1 snRNA es mayormente la misma en diferentes organismos, las secuencias en los sitios de corte 5’ pueden variar mucho entre diferentes especies. Esta variación sugiere que hay otros factores que contribuyen a cómo se reconoce el empalme en diferentes organismos.

Investigaciones recientes han revelado una conexión entre el empalme de mRNA y cómo las células usan su energía. Cuando se eliminaron componentes de U1 snRNP en ciertas células cancerosas, estas células comenzaron a usar un método diferente de producción de energía, lo que les permitió crecer en diferentes tipos de alimentos. Entre estos componentes, la falta de LUC7L2 tuvo el efecto más significativo en el metabolismo celular y el empalme de muchos genes, incluidos los involucrados en la producción de energía.

#El Papel de las Proteínas LUC7

Las proteínas LUC7 juegan un papel crucial en cómo se eligen los sitios de corte para el empalme. Hay tres proteínas LUC7 relacionadas en humanos: LUC7L, LUC7L2 y LUC7L3. Estudios anteriores han mostrado que la presencia de estas proteínas puede afectar cómo ocurre el empalme.

Investigaciones usando diferentes técnicas mostraron que las proteínas LUC7 interactúan con el spliceosoma, específicamente con las partes del spliceosoma que se unen a los sitios de corte. Aunque las proteínas LUC7 son similares en muchos aspectos a la versión de levadura de LUC7, están ausentes en muchas estructuras estudiadas con técnicas avanzadas de imagen.

Dentro de la familia LUC7, LUC7L2 destaca, ya que puede empujar a las células hacia un método de producción de energía que a menudo se ve en el cáncer. Se encuentran niveles más bajos de esta proteína en ciertos cánceres de sangre, relacionándola con problemas en la diferenciación celular y el desarrollo del cáncer. Sin embargo, las funciones exactas de estas proteínas LUC7 aún se están investigando.

#Funciones Distintas de las Proteínas LUC7

En estudios recientes, se ha demostrado que diferentes proteínas LUC7 afectan el empalme de varias maneras. Sorprendentemente, ciertas proteínas LUC7 influyen en el empalme de miles de exones de una manera que es predecible según las secuencias de los sitios de corte.

Experimentos con células humanas y plantas mutantes mostraron que dos grupos de proteínas LUC7 regulan categorías recién identificadas de sitios de corte 5’ de maneras opuestas. Ciertos exones favorecidos por un grupo de proteínas LUC7 fueron omitidos por otro grupo, revelando una interacción compleja en la regulación del empalme.

#Miembros de la Familia LUC7 y Su Interacción con los Sitios de Corte

En levaduras, la proteína LUC7 interactúa estrechamente con U1 snRNA en el sitio de corte. Su papel es esencial durante las etapas iniciales de ensamblaje del spliceosoma. En humanos, los tres miembros de la familia LUC7 tienen interacciones únicas con los sitios de corte, las cuales se confirmaron a través de varios experimentos.

A pesar de sus similitudes, las proteínas LUC7 muestran diferentes funciones. Por ejemplo, al eliminar LUC7L2, se impacta el empalme de una manera que sugiere diferencias funcionales entre los miembros de la familia.

#Selección del Sitio de Corte 5’ y Sus Roles

Estudios anteriores indican que la familia LUC7 está involucrada en seleccionar qué sitios de corte usar durante el empalme. Se ha identificado un motivo específico en el sitio de corte 5’, que parece dictar también cómo interactúan diferentes proteínas LUC7 con él.

Al analizar las secuencias de exones que fueron afectados por los niveles de LUC7, los investigadores notaron que las variaciones a cada lado del sitio de corte pueden afectar cuán sensible es el exón a los cambios en los niveles de LUC7. Este hallazgo apunta a la importancia de la secuencia del sitio de corte 5’ en determinar cómo ocurre el empalme en relación con la presencia de proteínas LUC7.

#Prediciendo Cambios en el Empalme

Para entender mejor cómo las secuencias de los sitios de corte influyen en el empalme, se desarrolló un sistema de puntuación que analiza la presencia de bases de consenso alrededor del sitio de corte 5’. Esta puntuación ayuda a determinar qué sitios de corte probablemente se verán afectados por la desaparición de las proteínas LUC7.

El análisis de varios conjuntos de datos mostró que este sistema de puntuación pudo predecir con precisión los cambios en el empalme debido a los niveles alterados de proteínas LUC7. Esta capacidad predictiva puede ayudar a entender cómo se regulan diferentes sitios de corte por las proteínas LUC7.

#Enriquecimiento de Motivos de Sitio de Corte

La investigación ha demostrado que ciertas secuencias de sitios de corte son más comunes en contextos específicos. Al analizar varios conjuntos de datos, quedó claro que secuencias específicas estaban enriquecidas en eventos que fueron incluidos o omitidos de manera diferencial cuando se manipularon las proteínas LUC7.

Estos hallazgos revelan que no solo las proteínas LUC7 influyen en el empalme, sino que también son identificables ciertos motivos de sitios de corte asociados con su actividad, proporcionando una imagen más clara de cómo funciona la regulación del empalme.

#Regulación Cruzada de Miembros de la Familia LUC7

Muchos factores de empalme a menudo regulan su propio empalme, y este patrón también se observa en la familia LUC7. Por ejemplo, LUC7L2 puede afectar la expresión de LUC7L promoviendo la inclusión de un exón que lleva a un codón de parada prematuro. Esto muestra una intrincada interacción entre los miembros de la familia, ya que regulan las funciones de los demás.

El estudio destaca que estos mecanismos autorregulatorios son comunes entre factores de empalme estrechamente relacionados. Comprender estas relaciones podría proporcionar una mejor comprensión de cómo se toman las decisiones de empalme dentro de las células.

#El Impacto de la Direccionalidad del Sitio de Corte 5’

La direccionalidad o "manos" de los sitios de corte también ha demostrado jugar un papel en cómo las proteínas LUC7 influyen en el empalme. En una serie de experimentos, alterar la mano de sitios de corte específicos reveló hallazgos importantes sobre la naturaleza de la regulación de LUC7.

Cuando los investigadores intercambiaron secuencias de sitios de corte, notaron cambios significativos en cómo se comportaban las proteínas LUC7. Estos resultados indican que la mano de la secuencia del sitio de corte es crucial para la regulación del empalme por las proteínas LUC7.

#Especificidad e Interacción con U1 snRNP

Se propuso que LUC7L2 interactúa específicamente con sitios de corte 5’ diestros, lo que estabiliza sus interacciones con el U1 snRNP. El análisis de datos sobre LUC7L2 reveló que su unión es más pronunciada en sitios de corte diestros en comparación con los zurdos.

Tales interacciones destacan la especificidad de las proteínas LUC7 por ciertas secuencias de sitios de corte y proporcionan más evidencia de cómo estas proteínas influyen en la dinámica del empalme a través de sus patrones de unión.

#Diferencias Entre Especies

La familia de proteínas LUC7 está presente en muchos organismos eucariotas, lo que sugiere un origen antiguo. Estudios que analizan organismos diversos han descubierto que los miembros de LUC7 son altamente conservados, indicando que sus funciones se han mantenido a lo largo del tiempo.

En plantas, diferentes proteínas LUC7 también parecen regular sitios de corte de manera similar a sus contrapartes animales. Esto sugiere que la regulación del empalme a través de proteínas LUC7 es una característica fundamental entre especies.

#El Papel de LUC7 en el Cáncer

En algunos cánceres de sangre, una reducción en los niveles de LUC7L2 se asoció con malos resultados. Esto plantea la posibilidad de que los cambios en la regulación del empalme por las proteínas LUC7 podrían contribuir al desarrollo de ciertos cánceres.

Las observaciones han mostrado que niveles más bajos de LUC7L2 se encuentran en numerosos casos de leucemia mieloide aguda (LMA), lo que sugiere una conexión entre los niveles de LUC7 y la patogénesis del cáncer.

#Implicaciones para el Tratamiento

Entender el papel de las proteínas LUC7 en el empalme y sus relaciones con las secuencias de sitios de corte podría llevar a nuevos enfoques para tratar los cánceres de sangre. Por ejemplo, dirigir las funciones de las proteínas de la familia LUC7 podría presentar nuevas oportunidades terapéuticas, especialmente en casos donde los factores de empalme están alterados.

Los hallazgos también indican que modificar otras interacciones moleculares, como las que involucran modificaciones de RNA, podría potencialmente mejorar las estrategias de tratamiento para pacientes con baja expresión de LUC7L2.

#Conclusión

Las funciones de las proteínas LUC7 en regular el empalme a través de sus interacciones con los sitios de corte 5’ son críticas para mantener el funcionamiento celular adecuado. La capacidad de predecir qué sitios de corte se verán afectados por cambios en los niveles de LUC7 abre nuevas avenidas para la investigación y avances terapéuticos.

Al explorar más a fondo cómo estas proteínas interactúan con los sitios de corte y entre sí, los científicos podrían desentrañar caminos más complejos involucrados en la regulación de la expresión génica, la dinámica del empalme y el desarrollo del cáncer, llevando a estrategias mejoradas para el manejo y tratamiento de enfermedades.