Nuevas perspectivas sobre TYK2 y la diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 (T1D) es una condición donde el sistema inmunológico ataca y destruye por error las Células que producen insulina en el páncreas. Este proceso involucra varias Células inmunitarias que causan Inflamación y llevan a la muerte de estas células tan importantes. Los investigadores han descubierto que una proteína llamada TYK2 juega un papel clave en cómo el sistema inmunológico se comunica y reacciona. Algunos cambios en el gen TYK2 están relacionados con un menor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes como la T1D.

#Función de TYK2 en el Desarrollo de T1D

TYK2 ayuda a llevar señales de ciertas proteínas (conocidas como citoquinas) que influyen en las respuestas inmunitarias. Las tres principales citoquinas involucradas en la T1D son interferón-alfa (IFNα), interleucina-12 (IL-12) e interleucina-23 (IL-23). Entre ellas, se sospecha que IFNα es particularmente importante para la inflamación que daña las células productoras de insulina.

Los estudios muestran que los niños con alto riesgo de T1D tienen señales de actividad aumentada de IFNα en su sangre incluso antes de que aparezcan marcadores diabéticos. En personas que recién comienzan a mostrar síntomas de T1D, IFNα también parece influir en la respuesta inmunitaria, afectando tanto a las células inmunitarias como a las células productoras de insulina.

Si se tratan las células productoras de insulina humanas con IFNα, muestran cambios que podrían hacerlas más vulnerables a ser reconocidas y atacadas por el sistema inmunológico. Este tratamiento conduce a un aumento en ciertas proteínas que marcan estas células para destrucción. Notablemente, algunos pacientes con hepatitis C y leucemia desarrollaron T1D después de recibir tratamiento con IFNα, lo que subraya su importancia en el desarrollo de T1D. Por otro lado, bloquear IFNα ha demostrado prevenir T1D en modelos animales.

#Inhibición de TYK2 como Estrategia de Tratamiento

Usar medicamentos que inhiben TYK2 es una forma potencial de reducir el impacto de T1D. Las pruebas iniciales en animales han mostrado que bloquear la función de TYK2 puede reducir los efectos dañinos de IFNα y las respuestas inflamatorias. Un inhibidor de TYK2, el baricitinib, se ha probado en humanos y ayudó a preservar la producción de insulina en pacientes recién diagnosticados de T1D.

Otro inhibidor de TYK2 llamado deucravacitinib fue aprobado por la FDA de EE. UU. para la psoriasis y se encontró que bloqueaba los efectos dañinos de IFNα en células humanas. Estudios en animales también mostraron que ratones sin TYK2 no desarrollaron T1D, reforzando la idea de que atacar TYK2 podría ser una estrategia beneficiosa.

#Objetivos de Investigación

Para entender cómo la inhibición de TYK2 afecta el sistema inmunológico y las células productoras de insulina, los investigadores decidieron investigar dos inhibidores específicos de TYK2 (BMS-986165 y BMS-986202) en modelos de células humanas y en modelos de ratones de T1D. Buscaban ver cómo estos inhibidores podrían:

1. Reducir la activación de células inmunitarias.
2. Disminuir la inflamación en las células productoras de insulina.
3. Prevenir la interacción destructiva entre células inmunitarias y células productoras de insulina.

#Resultados de Modelos de Células Humanas

Primero, los investigadores trataron las células productoras de insulina humanas derivadas de donantes de órganos con IFNα, ya sea solas o junto con otras citoquinas inflamatorias. El uso de inhibidores de TYK2 previno la activación de varias vías dañinas. Vieron que los inhibidores detuvieron el aumento de proteínas que harían que las células fueran más visibles para el sistema inmunológico y redujeron la muerte celular causada por la inflamación.

Los resultados mostraron que los inhibidores podían bloquear efectivamente señales dañinas en las células productoras de insulina, lo que llevó a menos estrés e inflamación. Esto requirió mediciones cuidadosas de la actividad génica que indicaron los niveles de inflamación y señales de supervivencia en las células tratadas.

#Hallazgos de Modelos Animales

Luego, los investigadores se centraron en modelos animales para evaluar la eficacia de la inhibición de TYK2 en la prevención de T1D. Usaron dos modelos de ratones: uno que desarrolla diabetes rápidamente al estar expuesto a un virus y otro que muestra el desarrollo de diabetes con el tiempo.

En ambos modelos, bloquear TYK2 con BMS-986202 previno la aparición de diabetes. Los ratones tratados con el inhibidor de TYK2 tenían niveles de azúcar en sangre más bajos y mantenían un estado más saludable en comparación con los ratones no tratados.

1. Para el modelo de diabetes inducida por virus, el tratamiento llevó a cambios en las poblaciones de células inmunitarias. Se redujeron ciertas células inmunitarias que contribuyen a la inflamación, mientras que otras que pueden ayudar a regular las respuestas inmunitarias aumentaron.

2. En el modelo de diabetes espontánea, se notaron cambios favorables similares. Los ratones tratados tenían menos infiltración de células inmunitarias en su páncreas y menores indicios de daño celular.

#Examinando Expresiones Génicas y Respuestas Inmunitarias

Los investigadores profundizaron en cómo la inhibición de TYK2 afectaba la expresión génica relacionada con la inflamación y las respuestas inmunitarias. En los modelos animales tratados, hubo una notable disminución de genes que señalizan inflamación y daño, lo que indica que la inhibición de TYK2 estaba ayudando a preservar las células productoras de insulina.

Además, estudios avanzados que evaluaron dónde estaban localizadas ciertas moléculas de ARN dentro de las células mostraron cambios significativos debido a la inhibición de TYK2. Esta información es crucial porque la localización del ARN puede impactar cómo se producen las proteínas y cómo responden las células al estrés.

#Implicaciones para el Tratamiento

Los hallazgos destacan que inhibir TYK2 podría servir como una estrategia terapéutica efectiva para la T1D. La capacidad de bloquear señales inmunitarias dañinas mientras se preservan las células productoras de insulina marca un cambio en cómo los investigadores ven el tratamiento de la diabetes.

Dado que algunos cambios genéticos en el gen TYK2 pueden proteger contra enfermedades autoinmunes, atacar esta vía se alinea con el conocimiento existente sobre la regulación inmunitaria en la T1D.

#Conclusión

El estudio proporciona una base sólida para continuar investigando los inhibidores de TYK2 como una opción terapéutica para la T1D. Tales tratamientos pueden no solo prevenir la enfermedad, sino también ofrecer una forma de proteger a individuos con alto riesgo de desarrollar T1D. Las futuras pruebas clínicas serán esenciales para determinar la efectividad y el momento de la inhibición de TYK2 en pacientes humanos.

En general, esta exploración de TYK2 como objetivo refleja una avenida prometedora para avanzar en el cuidado de la diabetes y mejorar los resultados de los pacientes.