El papel de la kallistatina en el Alzheimer y trastornos metabólicos

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno que causa pérdida de memoria severa y otros problemas cognitivos. Se ve principalmente en adultos mayores y empeora con el tiempo. Los principales signos de la EA en el cerebro son grumos pegajosos conocidos como placas de amiloide y fibras retorcidas llamadas ovillos neurofibrilares.

Los investigadores creen que la acumulación de amiloide-β (Aβ) en el cerebro es una causa importante de esta enfermedad. Otro elemento clave son los cambios anormales en una proteína llamada TAU, que puede provocar más daño cerebral e inflamación.

Aβ se produce a partir de una proteína más grande llamada proteína precursora de amiloide (APP), que se descompone por dos enzimas principales llamadas β-secretasa y γ-secretasa. Un objetivo en el tratamiento de la EA es bloquear la acción de la β-secretasa. Algunos medicamentos que tienen como objetivo esta enzima están siendo probados en ensayos clínicos.

Tau es una proteína que normalmente ayuda a estabilizar estructuras en las células del cerebro. En la EA, tau se modifica en exceso y forma ovillos, lo que puede interrumpir funciones celulares importantes. Una enzima clave que activa tau es la quina sintasa de glucógeno-3 (GSK3). Se piensa que este proceso está influenciado por una vía de señalización celular conocida como Wnt, pero los detalles de cómo interactúan estos sistemas aún no están claros.

#La conexión entre trastornos metabólicos y deterioro cognitivo

Hay evidencia que sugiere que los trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2 (T2DM), están estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo en la EA. Muchas personas con EA también tienen problemas metabólicos como obesidad o colesterol alto. De hecho, se ha informado que casi el 95% de los casos de EA caen en la categoría esporádica, a menudo vinculados a T2DM y otros problemas metabólicos.

Los estudios indican que las personas con diabetes tienen un riesgo más alto (aproximadamente 1.6 veces más) de desarrollar demencia. Del mismo modo, la obesidad central, medida por el índice de masa corporal (IMC), se asocia con un mayor riesgo de demencia. Esto sugiere que manejar los niveles de azúcar en sangre y colesterol podría ayudar a prevenir el deterioro cognitivo a medida que envejecemos. Sin embargo, la relación exacta entre los problemas metabólicos y la EA sigue siendo incierta.

#El papel de la Kallistatina

La Kallistatina es una proteína que inhibe ciertas enzimas y se produce principalmente en el hígado. Tiene varios beneficios, como proteger contra el crecimiento de vasos sanguíneos, reducir la inflamación y combatir el cáncer. Curiosamente, se ha encontrado que los niveles de Kallistatina aumentan en personas con obesidad y diabetes.

Las investigaciones muestran un vínculo entre los niveles de Kallistatina y los triglicéridos, que son grasas en la sangre que afectan la salud cerebral. Estudios previos han encontrado que los niveles de Kallistatina son notablemente más altos en la sangre de personas con T2DM. Además, se ha demostrado que la Kallistatina interfiere en las funciones cerebrales relacionadas con la memoria y la cognición.

Dada su conexión con problemas metabólicos, la Kallistatina podría ser un factor clave en la relación entre T2DM y la EA. Para explorar esta conexión, los científicos crearon ratones genéticamente modificados que tienen niveles aumentados de Kallistatina para ver si esto lleva a un deterioro cognitivo al elevar los niveles de Aβ.

#Niveles elevados de Kallistatina en pacientes y ratones

En un estudio que compara la expresión génica en neuronas de pacientes con T2DM y controles sanos, la EA está estrechamente vinculada a T2DM. Investigaciones adicionales indicaron que la familia de proteínas Serpin, que incluye Kallistatina, estaba enriquecida entre los genes expresados diferencialmente.

Los investigadores analizaron muestras de sangre de pacientes con EA y encontraron que los niveles de Kallistatina eran más altos en comparación con individuos sanos. Los niveles de Kallistatina estaban particularmente elevados en pacientes con EA y diabetes. Esto también se observó en un modelo de ratón de EA, sugiriendo un patrón similar.

Como parte de las pruebas de comportamiento, los investigadores midieron las habilidades de los ratones modificados por Kallistatina en tareas diseñadas para evaluar la memoria cognitiva. Los resultados indicaron que estos ratones mostraron un deterioro cognitivo notable en comparación con sus contrapartes no modificadas.

#Impacto de la Kallistatina en Aβ y tau

Para comprender mejor el impacto de la Kallistatina, los investigadores examinaron los niveles de Aβ y la fosforilación de tau en los cerebros de los ratones modificados. Encontraron un aumento significativo tanto en los depósitos de Aβ como en la fosforilación de tau, lo que indica que la Kallistatina promueve estos procesos.

Un examen más cercano mostró que la Kallistatina mejora la actividad de la β-secretasa, la enzima responsable de producir Aβ. En contraste, la actividad de la γ-secretasa permaneció sin cambios. Este hallazgo sugiere que la Kallistatina influye en la acumulación de Aβ principalmente al aumentar los niveles de β-secretasa.

#Mecanismo de acción de la Kallistatina

Se ha establecido que la Kallistatina puede aumentar la expresión de BACE1, la enzima responsable de la producción de Aβ. Los mecanismos a través de los cuales la Kallistatina ejerce sus efectos involucran interacciones con varias vías, particularmente las vías de señalización Notch1 y Wnt.

Se sabe que la vía Notch1 está involucrada en muchos procesos celulares, incluyendo la diferenciación y el crecimiento celular. Se encontró que la Kallistatina activa la vía Notch1, que a su vez disminuye la regulación de una proteína llamada PPARγ. PPARγ normalmente inhibe la expresión de BACE1, por lo que cuando la Kallistatina reduce PPARγ, permite un aumento en los niveles de BACE1, lo que eleva la producción de Aβ.

Además, se ha demostrado que la Kallistatina interfiere con la vía de señalización Wnt, lo que lleva a la activación de GSK-3β. Esta enzima juega un papel crucial en la fosforilación de tau. Por lo tanto, al bloquear la vía Wnt, la Kallistatina estimula efectivamente la fosforilación de tau.

#Pruebas de medicamentos para mejorar la cognición

Para evaluar posibles tratamientos para los problemas cognitivos relacionados con la Kallistatina, los investigadores exploraron los efectos de dos medicamentos: fenofibrato y rosiglitazona. El fenofibrato es conocido por sus efectos para reducir lípidos, mientras que la rosiglitazona se enfoca en el metabolismo de la glucosa.

En experimentos con ratones modificados por Kallistatina, el tratamiento con fenofibrato mostró resultados prometedores en la mejora de la memoria y la función cognitiva. El fármaco redujo los niveles de Kallistatina, Aβ y tau fosforilada, lo que llevó a un mejor rendimiento en las pruebas cognitivas.

Por otro lado, el tratamiento con rosiglitazona no produjo mejoras significativas en la función cognitiva de los ratones modificados por Kallistatina.

#Conclusión

La investigación indica que los niveles de Kallistatina están elevados en individuos con T2DM que también tienen EA. Este estudio ha descubierto una vía donde la Kallistatina puede promover la producción de Aβ y la fosforilación de tau, llevando al deterioro cognitivo.

Los hallazgos también señalan al fenofibrato como una opción terapéutica potencial para individuos con trastornos metabólicos relacionados con la EA, ya que podría ayudar a reducir algunos de los deterioros cognitivos asociados con estas condiciones.

Estas ideas mejoran nuestra comprensión de las conexiones entre trastornos metabólicos, Kallistatina y la enfermedad de Alzheimer, y podrían allanar el camino para nuevas estrategias de tratamiento. Se necesitará más investigación para explorar completamente estas relaciones y evaluar posibles intervenciones de manera más extensa.