Regulación del Crecimiento en Discos de Alas de Mosca de la Fruta

Muchos animales, incluidos mamíferos, aves e insectos, muestran un patrón de Crecimiento particular llamado curva en S. Al principio, crecen rápido, pero en algún momento, la tasa de crecimiento se estabiliza. Este patrón se puede observar no solo en animales enteros, sino también en sus órganos y partes del cuerpo. Por ejemplo, estudios han mostrado que a medida que diferentes especies crecen, experimentan una fase donde el crecimiento se desacelera debido a recursos limitados. Sin embargo, cuando los animales están bien alimentados, esta desaceleración es más desconcertante, y los científicos están tratando de entender por qué ocurre.

#Señales que controlan el crecimiento

En los animales multicelulares, el crecimiento está influenciado por una mezcla de señales externas e internas. Las hormonas de crecimiento y los factores similares a la insulina juegan un papel importante en la coordinación del crecimiento de varios órganos y ajustando su tamaño final según los nutrientes disponibles. Por ejemplo, en las moscas de la fruta, una hormona llamada ecdisona puede detener la división celular cuando la mosca está a punto de entrar en su siguiente etapa de vida. A pesar de que la ecdisona es importante para el crecimiento de las partes del cuerpo, no ha habido suficiente evidencia que muestre que sus niveles disminuyen durante el desarrollo. De hecho, los niveles de ecdisona tienden a aumentar antes de la etapa en la que se detiene la división celular. Por lo tanto, no hay un vínculo claro y simple entre los niveles de ecdisona y la desaceleración del crecimiento.

Además, las señales de otras moléculas en el tejido también ayudan a controlar el crecimiento. Estas pistas, que se encuentran en tejidos como los discos imaginales de las moscas de la fruta, continúan aumentando durante el desarrollo, sugiriendo que tampoco podrían explicar el crecimiento lento. También se ha propuesto la idea de que a medida que los tejidos crecen más grandes, la retroalimentación mecánica podría desacelerar el crecimiento. Sin embargo, aún no hay pruebas experimentales que demuestren que las limitaciones físicas restringen el crecimiento de órganos enteros.

#Buscando causas de la desaceleración del crecimiento

Para averiguar qué podría causar la desaceleración del crecimiento, los investigadores se propusieron identificar mARN específicos que aumentan o disminuyen con la tasa de crecimiento en tejidos en desarrollo. Se centraron en los discos imaginales de las alas de las moscas de la fruta, un modelo bien estudiado para investigar el control del crecimiento. Las mediciones mostraron que durante la tercera etapa larval, el crecimiento de los discos alares comienza a desacelerarse. Un análisis utilizando secuenciación de ARN reveló que ciertos mARN relacionados con la producción de energía se vuelven menos comunes a medida que los discos envejecen, indicando que los tejidos en crecimiento pueden experimentar niveles más bajos de Oxígeno a medida que se expanden.

Esta disminución en moléculas importantes que transportan energía se confirmó utilizando un indicador sensible para los niveles de oxígeno. Los resultados sugirieron que el aumento de la demanda de oxígeno por el crecimiento resulta en una disminución del crecimiento general debido a la disponibilidad limitada de oxígeno.

#Cambios de volumen en los discos imaginales de las alas

Los discos imaginales de las alas comienzan como un pequeño grupo de unas 30 células reservadas durante el desarrollo temprano. A lo largo de las tres etapas larvales, estos discos pasan por múltiples ciclos de división celular, resultando en decenas de miles de células que formarán las alas adultas. Los investigadores midieron el volumen de estos discos alares a lo largo del tiempo y observaron que las tasas de crecimiento disminuyeron progresivamente a medida que las larvas se desarrollaron. Por ejemplo, la tasa de crecimiento cayó del 9% por hora al comienzo de la tercera etapa larval al 2% por hora al final de esta.

Además, se encontraron diferentes genes que mostraban niveles de actividad cambiantes en relación con las tasas de crecimiento durante este tiempo. Se esperaba que algunos genes esenciales involucrados en la fabricación de ADN, ARN y proteínas disminuyeran en expresión a medida que el crecimiento se desacelerara. Sin embargo, otros genes relacionados con el metabolismo aeróbico también disminuyeron, sugiriendo que los tejidos podrían no estar recibiendo suficiente oxígeno a medida que crecen más. Además, se notó un aumento en la expresión de algunos genes responsables de descomponer azúcares, lo que sugiere un cambio hacia una producción de energía menos eficiente.

#Discos alares y niveles de oxígeno

Para entender cómo cambian los niveles de oxígeno durante el crecimiento, los investigadores utilizaron un sensor de oxígeno transgénico que puede revelar diferencias en la disponibilidad de oxígeno dentro de los tejidos. Probaron este sensor en larvas en diferentes etapas de desarrollo y encontraron evidencia que apoyaba una disminución en los niveles de oxígeno a medida que las larvas maduraban. Desafortunadamente, el sensor afectó negativamente el crecimiento, dificultando la obtención de información específica de los discos alares en sí. A pesar de estos desafíos, los datos indicaron un aumento gradual en los niveles de oxígeno dentro de los discos alares durante el desarrollo.

La actividad de la principal proteína sensora de oxígeno, Sima (similar a HIF-1 en mamíferos), puede indicar cambios en los niveles de oxígeno. Cuando los niveles de oxígeno son normales, Sima se descompone, pero se acumula cuando los niveles de oxígeno son bajos, activando genes que ayudan a las células a responder a la baja cantidad de oxígeno. Aunque puede ser complicado medir los niveles de oxígeno en tejidos vivos, la actividad de Sima puede ser un indicador útil.

Para obtener una mejor comprensión de cómo Sima responde a los cambios en los niveles de oxígeno, los investigadores desarrollaron un sensor mejorado que responde a disminuciones incluso leves en el oxígeno. Descubrieron que los discos alares mostraban una actividad de Sima cada vez mayor a medida que crecían, confirmando una tendencia consistente hacia una disponibilidad de oxígeno más baja a medida que progresaba el crecimiento.

#El papel de Sima en la regulación del crecimiento

Tanto en las moscas de la fruta como en los mamíferos, el aumento de la actividad de Sima conduce a una reducción en el tamaño y número de células. Experimentos manipulando los niveles de Sima en los discos alares de la mosca de la fruta mostraron una marcada disminución en el tamaño del tejido cuando Sima se sobreexpresaba, acompañada de una mayor actividad del sensor de oxígeno. Esta respuesta también se notó al reducir los niveles de Sima, sugiriendo su papel crucial en la regulación del crecimiento.

Además, Sima parece influir en otra vía relacionada con el crecimiento llamada señalización Tor. Esta vía es crítica para controlar el crecimiento celular y el metabolismo. Cuando la actividad de Sima aumenta, la actividad de TOR se reduce, resultando en un crecimiento más lento. Por el contrario, cuando la actividad de Sima se reduce, hay un aumento en el crecimiento, lo que implica que Sima ayuda a restringir el crecimiento al gestionar procesos relacionados con la energía.

#Efectos del exceso de actividad TOR

La investigación indica que el crecimiento rápido requiere mucha energía, generalmente suministrada al descomponer nutrientes en presencia de oxígeno. Cuando las demandas de crecimiento superan el oxígeno disponible, surge un desafío importante. Para entender cómo el exceso de señalización TOR afecta los niveles de oxígeno, los investigadores estudiaron moscas de fruta que sobreexpresaban una proteína específica para aumentar la actividad de TOR. Este aumento resultó en un aumento marcado de la actividad de Sima y una caída correspondiente en los niveles de oxígeno dentro de las células.

Al evaluar el impacto del aumento de los niveles de TOR en los tejidos cercanos, los investigadores descubrieron que la falta de oxígeno disponible llevó a efectos no específicos más allá del área donde se activó TOR. Esto sugiere que las altas tasas de crecimiento pueden sobrecargar el suministro de oxígeno, afectando a todo el organismo.

#Impactos del estrés celular

El aumento de la demanda de energía puede crear un desajuste entre el oxígeno disponible y lo que se necesita para el crecimiento. Si las actividades de crecimiento llevan a un mayor uso de oxígeno del que se proporciona, puede ocurrir estrés celular. Estudios han mostrado que la actividad excesiva de TOR causa este estrés, evidenciado por el aumento de la actividad de ciertas proteínas de respuesta al estrés.

Curiosamente, si los niveles de Sima se reducen mientras la actividad de TOR aumenta, el nivel de estrés de respuesta se intensifica aún más. Por el contrario, si la actividad de TOR se reduce, los niveles de estrés disminuyen. Esto sugiere que en condiciones normales de crecimiento, Sima desempeña un papel protector contra el exceso de estrés celular.

#Resumen de hallazgos

Esta investigación muestra que los discos alares en crecimiento de las moscas de la fruta se vuelven más hipóxicos con el tiempo, incluso bajo condiciones normales de oxígeno. Una combinación de análisis de ARN y el nuevo sensor de oxígeno ayudó a identificar esta tendencia, sugiriendo que el oxígeno limitado puede contribuir a la desaceleración del crecimiento. El aumento de la actividad de Sima parece limitar la señalización TOR, lo que a su vez ayuda a gestionar el consumo de energía y reducir el estrés en las células.

Tanto factores locales como sistémicos pueden jugar un papel en cómo la disponibilidad de oxígeno impacta el crecimiento. Los hallazgos subrayan el delicado equilibrio entre la demanda de crecimiento y el suministro de oxígeno, destacando cómo los organismos pueden adaptarse para manejar estas limitaciones durante el desarrollo normal.

En general, el estudio ilustra que el crecimiento puede tener consecuencias negativas sobre sí mismo, con cambios en la disponibilidad de oxígeno influyendo en los procesos de desarrollo. Entender estas relaciones podría dar perspectivas sobre la regulación del crecimiento en diversos sistemas biológicos.