Nuevas ideas sobre la miositis por cuerpos de inclusión

La miositis por cuerpos de inclusión (IBM) es una enfermedad muscular que afecta principalmente a adultos. Actualmente, no hay tratamiento para esta condición. La característica principal de la IBM es la Debilidad Muscular continua que empeora con el tiempo, llevando a muchos pacientes a necesitar una silla de ruedas para moverse a medida que avanza la enfermedad. Esta condición también reduce la esperanza de vida y puede llevar a otros problemas de salud.

Las causas exactas de la IBM no se entienden bien, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos efectivos. La IBM se clasifica como una miositis inflamatoria idiopática (IIM), principalmente basada en cambios específicos encontrados en muestras de tejido muscular. Estos cambios incluyen Inflamación en el tejido que rodea las fibras musculares y la presencia de ciertas células inmunitarias que atacan el tejido muscular.

La IBM se distingue de otras formas de IIM porque típicamente afecta a personas mayores, es más común en hombres que en mujeres y no responde a medicamentos que suprimen o modifican el sistema inmunológico. Junto con la inflamación, la IBM muestra una acumulación de varias proteínas, que incluyen péptidos de amiloide-β y otras sustancias perjudiciales en las células musculares. Estas características son similares a las que se encuentran en otras enfermedades relacionadas con la edad como el Alzheimer y el Parkinson, lo que lleva a algunos expertos a considerar la IBM como una condición degenerativa también.

#Disfunción mitocondrial en la IBM

Las Mitocondrias son las estructuras productoras de energía dentro de las células. En casi todas las biopsias musculares de pacientes con IBM, se han observado signos de problemas en las mitocondrias. Por ejemplo, a menudo hay un aumento en las fibras musculares que carecen de citocromo c oxidasa (CCO), una enzima esencial en el proceso de producción de energía. Además, a menudo hay múltiples mutaciones en el ADN mitocondrial dentro del tejido muscular.

Aunque tanto la disfunción mitocondrial como la inflamación son comúnmente vistas en la IBM, el papel de un proceso llamado mitofagia (la eliminación de mitocondrias dañadas) en la IBM aún no se ha establecido completamente. La mitofagia generalmente se activa por proteínas específicas que ayudan a identificar las mitocondrias dañadas para su eliminación. Esto involucra una relación compleja entre varias proteínas que señalan cuándo y cómo degradar las mitocondrias dañadas.

#Analizando los mecanismos de la enfermedad

Para entender mejor los mecanismos subyacentes de la IBM, los investigadores a menudo utilizan enfoques de biología de sistemas. Esto incluye transcriptómica, donde se analiza el conjunto completo de ARN de las muestras musculares para evaluar la actividad genética. Los estudios en muestras musculares de pacientes con IBM han destacado típicamente los genes relacionados con la inflamación, lo que hace difícil explorar otras vías importantes que podrían ayudar a explicar la enfermedad.

Un aspecto importante que aún no se ha abordado adecuadamente es cómo los pacientes masculinos y femeninos pueden exhibir diferencias en los mecanismos de la enfermedad, a pesar de que los hombres son más frecuentemente afectados y a menudo experimentan peores síntomas.

#Selección de pacientes y diseño del estudio

Al llevar a cabo un estudio sobre la IBM, los investigadores recopilaron datos de registros médicos para identificar pacientes con la enfermedad y un grupo de control sin ningún trastorno muscular. Se seleccionaron pacientes que cumplían con los criterios diagnósticos establecidos para la IBM y que no tenían otros problemas musculares significativos. Los dos grupos se emparejaron según edad y sexo. Se anotó la duración de la enfermedad, junto con una puntuación de una prueba manual de fuerza muscular que evaluaba la fuerza muscular general.

Se tomaron biopsias musculares de los pacientes para análisis. Las muestras se congelaron y se prepararon para varios tipos de análisis, incluyendo la extracción de ARN para secuenciación y análisis de proteínas.

#Secuenciación de ARN y análisis de datos

Para analizar el ARN en el tejido muscular, los investigadores utilizaron un proceso específico de extracción y técnicas de secuenciación. Se evaluó la calidad del ARN, y estos datos se utilizaron para buscar diferencias entre los pacientes con IBM y los sujetos de control.

El análisis reveló miles de genes expresados diferencialmente, con una significativa regulación al alza de los genes inflamatorios en los pacientes con IBM. Muchos de estos genes están relacionados con las respuestas inmunitarias y la inflamación. Sin embargo, al buscar diferencias específicas de sexo en la expresión génica, emergieron patrones distintos para pacientes masculinos y femeninos, indicando que los hombres podrían experimentar manifestaciones de enfermedad más severas.

#Análisis de proteínas

Junto con el análisis de ARN, se midieron los niveles de proteínas en muestras musculares utilizando métodos como la electroforesis en gel. Este proceso ayudó a identificar la presencia de proteínas específicas asociadas con el Inflamasoma NLRP3, que es central en las respuestas inflamatorias. Se observaron niveles aumentados de este complejo proteico en muestras de IBM en comparación con los controles. La inmunohistoquímica, una técnica para visualizar proteínas específicas en secciones de tejido, mostró una actividad aumentada de la proteína NLRP3 en las fibras musculares y células inmunitarias cercanas.

#Alteraciones en la mitofagia

Un hallazgo importante fue la alteración de la mitofagia en los tejidos musculares de pacientes con IBM. Los niveles de un marcador específico conocido como p-S65-Ub, que indica el inicio de la mitofagia, fueron significativamente más altos en el grupo de IBM en comparación con los controles sanos. Esto sugiere que, aunque las mitocondrias dañadas pueden acumularse, los procesos para su degradación también pueden estar comprometidos.

Estudios adicionales dentro de las fibras musculares encontraron que las fibras tipo 2 (que son de contracción rápida y contienen menos mitocondrias) mostraban alteraciones más sustanciales en la mitofagia en comparación con las fibras tipo 1. Esto sugiere que ciertas fibras musculares pueden ser más susceptibles a los efectos de la IBM, particularmente en lo que respecta a la función mitocondrial.

#Correlación con la severidad de la enfermedad

Los investigadores investigaron si los niveles de ciertas proteínas correlacionaban con la duración de la enfermedad o la gravedad de la debilidad muscular, según las puntuaciones de las pruebas musculares. Los hallazgos indicaron una correlación moderada entre los niveles del inflamasoma NLRP3 y la debilidad muscular en pacientes masculinos, pero no en femeninos. Esto sugiere que la activación de NLRP3 podría estar más fuertemente conectada a los problemas de función muscular en hombres.

#Ciclo vicioso de inflamación y disfunción mitocondrial

El estudio sugiere una relación cíclica entre la activación del inflamasoma NLRP3 y la disfunción mitocondrial en la IBM. Las mitocondrias liberan moléculas que pueden desencadenar inflamación, y normalmente, las mitocondrias dañadas se eliminan a través de la mitofagia. Sin embargo, en la IBM, este proceso parece estar alterado, perpetuando la inflamación y causando más daño mitocondrial. Este ciclo podría contribuir a la debilidad muscular continua que experimentan los pacientes.

#Diferencias de sexo en la IBM

El estudio destacó diferencias notables basadas en el sexo. Los hombres eran más propensos a experimentar síntomas severos y diferentes expresiones génicas subyacentes en comparación con las mujeres. Mientras que ciertos caminos en las mujeres parecían protectores, los hombres mostraron expresiones génicas que podrían promover la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, las vías relacionadas con la respuesta al estrés estaban más activas en mujeres.

Estas diferencias sugieren que las respuestas biológicas a la IBM pueden variar significativamente entre géneros, lo que podría impactar el curso de la enfermedad y la efectividad de futuros tratamientos.

#Reflexiones finales

Esta investigación proporciona una visión sobre los complejos mecanismos subyacentes de la miositis por cuerpos de inclusión. Subraya la importancia de entender tanto los procesos inflamatorios como la salud mitocondrial en esta enfermedad. Se necesitan más estudios para explorar estas vías y su potencial como objetivos terapéuticos.

Los hallazgos pueden abrir caminos para nuevos tratamientos que aborden estos problemas entrelazados de inflamación y disfunción mitocondrial, lo que podría mejorar los resultados para las personas que sufren de IBM. Comprender las diferencias entre pacientes masculinos y femeninos también podría llevar a enfoques más personalizados en el tratamiento y manejo de esta difícil condición.