FSGS: Nuevas Perspectivas sobre la Función Renal
La investigación resalta el papel de las mutaciones de CRB2 en la FSGS y la salud de los podocitos.
Malte C Gather, Y. Sun, N. M. Kronenberg, S. K. Sethi, S. N. Dash, M. E. Kovalik, B. Sempowski, S. Strickland, R. Raina, C. J. Sperati, X. Tian, S. Ishibe, G. Hall
― 7 minilectura
Tabla de contenidos
La Esclerosis Glomerular Segmentaria Focal (FSGS) es una condición renal que puede llevar a problemas de salud serios. Afecta a unos filtros chiquitos en los riñones llamados glomérulos. En la FSGS, estos filtros se dañan, lo que puede hacer que los riñones tengan problemas para cumplir su función. Esto a menudo lleva a una condición conocida como Síndrome nefrótico, donde el cuerpo produce demasiada proteína en la orina. Con el tiempo, muchos pacientes con FSGS pueden terminar con enfermedad renal en etapa terminal (ERET), donde los riñones dejan de funcionar por completo.
Síntomas y Progresión
La mayoría de las personas con FSGS comienzan a mostrar señales de síndrome nefrótico. Esto puede incluir hinchazón en varias partes del cuerpo, aumento de peso y presión arterial alta. Lamentablemente, alrededor de la mitad de todos los pacientes con FSGS progresarán a ERET dentro de diez años. La investigación muestra que alrededor del 20% de aquellos en tratamientos como hemodiálisis han sido diagnosticados con FSGS.
En los últimos años, la ocurrencia de FSGS ha aumentado notablemente. Ahora es la principal causa de enfermedad renal primaria que resulta en ERET en Estados Unidos. A nivel global, la tasa de FSGS varía ampliamente, pero puede ocurrir tanto en niños como en adultos.
Causas y Factores de Riesgo
La FSGS puede suceder por diferentes razones. Varios factores pueden llevar al deterioro de los glomérulos. Independientemente de la causa, el resultado final a menudo implica daño o pérdida de Podocitos, que son células especializadas que juegan un papel clave en la filtración de sangre en los riñones.
Ciertos genes han sido relacionados con FSGS familiar, lo que significa que puede haber antecedentes en la familia. Los investigadores han identificado muchas mutaciones en genes que afectan la salud de los podocitos. Un gen importante es CRB2. Las mutaciones en CRB2 pueden llevar a formas de síndrome nefrótico y FSGS de inicio temprano, que a menudo no responden bien a los tratamientos tradicionales.
El Papel de los Podocitos
Los podocitos son vitales para el funcionamiento saludable de los riñones. Ayudan a mantener la barrera de filtración que evita que sustancias importantes como proteínas se filtren en la orina. En un riñón sano, los podocitos están bien organizados y forman conexiones sólidas entre sí y con las estructuras a su alrededor.
Cuando los podocitos se dañan, esto interrumpe esta barrera. Esto puede llevar a la pérdida de proteínas en la orina y otras complicaciones. En la FSGS, los podocitos pueden resultar heridos debido a varios factores, incluidas mutaciones genéticas como las de CRB2.
CRB2 y su Importancia
CRB2 es una proteína que juega un papel crucial en mantener la estructura de los podocitos. Ayuda a organizar otras proteínas necesarias para la función de la barrera de filtración. Cuando hay mutaciones en el gen CRB2, puede afectar la salud de los podocitos, haciéndolos más susceptibles a lesiones.
La investigación ha demostrado que los cambios en CRB2 pueden llevar a niveles reducidos de proteínas en los podocitos, aumento de la muerte celular y adhesión deficiente entre ellos. Esto puede desencadenar una reacción en cadena, llevando a más daño y pérdida de función renal.
Hallazgos Recientes
Estudios recientes se han enfocado en cómo las mutaciones de CRB2 afectan la función de los podocitos. Los científicos han podido crear modelos en el laboratorio que imitan los efectos de estas mutaciones. Al estudiar estos modelos, los investigadores esperan descubrir los mecanismos subyacentes de cómo las mutaciones de CRB2 conducen a lesiones en los podocitos.
Un hallazgo clave es que cuando CRB2 no funciona bien, puede provocar cambios en otra proteína llamada YAP. YAP está involucrada en varios procesos celulares, incluyendo cómo las células responden a su entorno. Cuando CRB2 falta o no funciona, YAP puede volverse hiperactiva. Esta sobreactividad puede contribuir a más daño en los podocitos.
Mecanotransducción en Células
Las células tienen la capacidad de sentir su entorno. Esto es especialmente importante en los riñones, donde los podocitos deben ajustar su actividad según las fuerzas que experimentan. Esta capacidad de sentir y responder a fuerzas mecánicas se conoce como mecanotransducción.
En los podocitos sanos, la mecanotransducción les ayuda a adaptarse a los cambios, permitiéndoles mantener su estructura y función. Sin embargo, cuando CRB2 está mutado, esta habilidad puede verse afectada. Como resultado, los podocitos pueden no responder adecuadamente a los cambios en su entorno, llevando a un aumento del daño y disfunción.
Enfoques Experimentales
Para entender mejor el impacto de las mutaciones de CRB2, los científicos han desarrollado técnicas de laboratorio. Han creado líneas celulares con niveles reducidos de CRB2, lo que les permite examinar cómo se comportan estas células en distintas condiciones.
Usando técnicas avanzadas de imagen, los investigadores pueden observar cómo estas células modificadas responden a diversas fuerzas mecánicas. Pueden medir qué tan bien las células pueden generar fuerzas y cómo interactúan con su entorno. Tales experimentos han mostrado que las células deficientes en CRB2 pueden exhibir una contractilidad aumentada, lo que significa que pueden tirar de su entorno más fuerte que las células normales.
Implicaciones para el Tratamiento
Actualmente, no hay tratamientos específicos para la FSGS que ataquen las causas subyacentes, incluidas las mutaciones de CRB2. Los doctores normalmente se enfocan en manejar los síntomas, como controlar la presión arterial y reducir los niveles de proteína en la orina. Sin embargo, entender los mecanismos de las mutaciones de CRB2 y sus efectos en los podocitos podría abrir el camino a nuevas terapias.
Al dirigirse a las vías involucradas en la lesión de podocitos y la mecanotransducción, los tratamientos futuros podrían proteger o restaurar la función de los podocitos. Por ejemplo, desarrollar medicamentos que puedan modular la actividad de YAP o mejorar la resistencia de los podocitos podría llevar a mejores resultados para los pacientes con FSGS.
La Necesidad de Más Investigación
Si bien los hallazgos recientes ofrecen valiosas perspectivas, aún hay mucho por aprender sobre la FSGS y las mutaciones de CRB2. La investigación continua es crítica para descubrir todo el rango de factores que contribuyen a la lesión de podocitos y la progresión de la enfermedad renal.
Los futuros estudios pueden explorar las interacciones entre CRB2 y otras proteínas involucradas en la función renal, así como cómo las fuerzas mecánicas variables afectan el comportamiento de los podocitos. Al profundizar en nuestra comprensión de estos procesos, los científicos esperan mejorar el diagnóstico, el tratamiento y, en última instancia, los resultados de los pacientes que sufren de FSGS.
Conclusión
La Esclerosis Glomerular Segmentaria Focal es una condición renal compleja a menudo relacionada con la disfunción de los podocitos. El descubrimiento de mutaciones en el gen CRB2 ha arrojado luz sobre la base genética de esta enfermedad. A medida que los investigadores continúan investigando las conexiones entre CRB2, la salud de los podocitos y la mecanotransducción, surge la esperanza de tratamientos más efectivos. Al abordar tanto los síntomas como los mecanismos subyacentes de la FSGS, hay potencial para mejoras significativas en la atención al paciente y la calidad de vida.
Título: CRB2 Depletion Induces YAP Signaling and Disrupts Mechanosensing in Podocytes
Resumen: Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) is a histologic lesion caused by a variety of injurious stimuli that lead to dysfunction/loss of glomerular visceral epithelial cells (i.e. podocytes). Pathogenic mutations in CRB2, encoding the type 1 transmembrane protein Crumb 2 Homolog Protein, have been shown to cause early-onset corticosteroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS)/FSGS. Here, we identified a 2-generation East Asian kindred (DUK40595) with biopsy-proven SRNS/FSGS caused by a compound heterozygous mutation in CRB2 comprised of the previously described truncating mutation p.Gly1036_Alafs*43 and a rare 9-bp deletion mutation p.Leu1074_Asp1076del. Because compound heterozygous mutations involving the truncating p.Gly1036_Alafs*43 variant have been associated with reduced CRB2 expression in podocytes and autosomal recessive SRNS/FSGS, we sought to define the pathogenic effects of CRB2 deficiency in podocytes. We show that CRB2 knockdown induces YAP activity and target gene expression in podocytes. It upregulates YAP-mediated mechanosignaling and increases the density of focal adhesion and F-actin. Using Elastic Resonator Interference Stress Microscopy (ERISM), we demonstrate that CRB2 knockdown also enhances podocyte contractility in a substrate stiffness-dependent manner. The knockdown effect decreases with increasing substrate stiffness, indicating impaired mechanosensing in CRB2 knockdown cells at low substrate stiffness. While the mechanical activation of CRB2 knockdown cells is associated with increased YAP activity, the enhanced cell contractility is not significantly reduced by the selective YAP inhibitors K-975 and verteporfin, suggesting that multiple pathways may be involved in mechanosignaling downstream of CRB2. Taken together, these studies provide the first evidence that CRB2 deficiency may impair podocyte mechanotransduction via disruption of YAP signaling in podocytes.
Autores: Malte C Gather, Y. Sun, N. M. Kronenberg, S. K. Sethi, S. N. Dash, M. E. Kovalik, B. Sempowski, S. Strickland, R. Raina, C. J. Sperati, X. Tian, S. Ishibe, G. Hall
Última actualización: 2024-10-26 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.22.619513
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.22.619513.full.pdf
Licencia: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Cambios: Este resumen se ha elaborado con la ayuda de AI y puede contener imprecisiones. Para obtener información precisa, consulte los documentos originales enlazados aquí.
Gracias a biorxiv por el uso de su interoperabilidad de acceso abierto.