Nuevas perspectivas sobre la proteína STEP y el desarrollo de medicamentos

Las fosfatasa de tirosina de proteínas (PTPs) ayudan a controlar lo que pasa en las células al trabajar en contra de las quinasas de tirosina de proteínas. Lo hacen eliminando un grupo químico específico, llamado fosfato, de las proteínas. Un jugador importante en este proceso es STEP, que se encuentra principalmente en ciertas células nerviosas del cerebro.

STEP tiene una tarea especial: interactúa con el receptor NMDA, que es importante para el aprendizaje y la memoria. Debido a su papel significativo, los investigadores están interesados en STEP como un posible objetivo de tratamiento para condiciones como el síndrome de X frágil, la enfermedad de Parkinson y el Alzheimer. Experimentos en ratones han mostrado que cambiar STEP puede llevar a mejores resultados para estas enfermedades.

Los investigadores han encontrado algunas moléculas diminutas que pueden detener el funcionamiento de STEP, pero tienen problemas para hacer que estas moléculas actúen específicamente sobre STEP sin afectar a otras PTPs. Lo interesante es que STEP también tiene un activador que puede ayudarlo a funcionar mejor, pero no es lo suficientemente fuerte como para ser realmente útil como medicamento. Esto crea la necesidad de mejores moléculas pequeñas que puedan inhibir STEP de manera específica.

Aunque necesitamos mejores Inhibidores, resulta que STEP tiene muchos controles naturales. Por ejemplo, puede apagarse por estrés oxidativo cuando se forman ciertos enlaces dentro de la proteína. Otras modificaciones, como agregar grupos químicos a una proteína (fosforilación y ubiquitinación), también pueden cambiar cómo se comporta STEP, afectando su estabilidad e interacción con otras proteínas. Esta complejidad muestra que STEP podría estar diseñado para responder a varias señales, lo que podría llevar a nuevas formas de desarrollar medicamentos.

Recientemente, los investigadores reportaron tres nuevas Estructuras cristalinas de STEP que revelaron algunas características inesperadas. Estos hallazgos ofrecen ideas sobre cómo STEP podría ser blanco de nuevos medicamentos.

#Las Nuevas Estructuras de STEP

El primer descubrimiento emocionante es la vista más clara de STEP que se haya visto jamás. Esta estructura de alta resolución revela que la proteína tiene diferentes formas en ciertas áreas. Incluso muestra una molécula de Citrato unida a STEP, bloqueando su función normal.

La segunda estructura proviene de cristales que se secaron accidentalmente durante un largo tiempo. Esto llevó a un cambio sorprendente en un bucle de la proteína STEP, facilitando que otras moléculas pequeñas se unan. Además, esta estructura reveló un enlace disulfuro intramolecular, que es un nuevo hallazgo en el ámbito de los estudios de STEP.

La tercera estructura mostró STEP con un inhibidor conocido. Sin embargo, en lugar de unirse en el lugar esperado, el inhibidor se unió a dos cisteínas que están lejos del sitio activo. Esto abre nuevas posibilidades para diseñar medicamentos específicos para STEP.

Juntas, estas estructuras brindan a los científicos nuevas ideas para desarrollar moléculas pequeñas que pueden interactuar con STEP y ayudar a controlar su actividad.

#La Estructura de Alta Resolución con Citrato

En nuestra mejor estructura cristalina de STEP, vemos una molécula de citrato acurrucada en el sitio activo. Está perfectamente posicionada e influye en cómo puede funcionar STEP. Esta alta resolución nos permite detectar pequeños cambios en varios lugares de la proteína, arrojando luz sobre cómo opera STEP e interactúa con otras moléculas.

El citrato forma varios enlaces con partes clave de la estructura de la proteína, sugiriendo que podría desempeñar un papel en regular la actividad de STEP. Aunque este enlace inhibe un poco a STEP, plantea la interesante posibilidad de que el citrato podría tener un rol más significativo en la biología de STEP, especialmente porque se sabe que es importante en la función cerebral.

#La Estructura Deshidratada y el Bucle Alostérico

La segunda estructura cristalina surgió de un cristal que se había secado significativamente con el tiempo. Este secado llevó a cambios notables en uno de los bucles de la estructura de STEP. Esta nueva conformación abre un pocket para que las moléculas pequeñas potencialmente se unan e interactúen.

Además, durante este secado, los investigadores descubrieron un enlace disulfuro inesperado que nunca se había visto en STEP antes. Este enlace indica que la oxidación juega un papel crítico en la forma en que se regula STEP, y este hallazgo ayuda a conectar la estructura con su función biológica.

#La Estructura con Unión Covalente

La tercera estructura, que involucró empapar los cristales de STEP en un inhibidor conocido, reveló que este inhibidor se une a dos residuos de cisteína que están sorprendentemente lejos del sitio activo. Esto fue inesperado y sugiere que hay nuevas formas de crear medicamentos que puedan dirigirse específicamente a STEP.

La unión de estas moléculas pequeñas en sitios distantes significa que podría haber oportunidades únicas para crear medicamentos que funcionen de manera diferente, lo que potencialmente podría llevar a menos efectos secundarios.

#Conclusión: Nuevas Direcciones para el Diseño de Medicamentos

Los hallazgos de estas tres estructuras cristalinas de STEP revelan información nueva e importante sobre cómo se comporta esta proteína y cómo puede ser blanco para el desarrollo de medicamentos. La unión del citrato en el sitio activo, el desplazamiento del bucle alostérico por deshidratación y los eventos únicos de unión covalente sugieren nuevas avenidas para diseñar inhibidores efectivos de moléculas pequeñas.

A medida que los investigadores continúan desentrañando las complejidades de STEP, pueden descubrir aún más sobre su papel en la salud humana, abriendo la puerta a tratamientos innovadores para enfermedades neurológicas.