Las Muchas Caras de Pirin: El Viaje de una Proteína
Desentrañando los secretos del pirin y su impacto en la salud.
Melissa Meschkewitz, Erika M Lisabeth, A. Denaly Cab-Gomez, Jeffrey Leipprandt, Richard R Neubig
― 6 minilectura
Tabla de contenidos
- Estructura de Pirin
- El Papel de Pirin en las Células
- Posibles Conexiones con Enfermedades
- Actividad Enzimática
- El Viaje Experimental
- Localización en las Células
- Niveles de Quercetina e Inhibición
- Investigando el Estrés del RE y la Respuesta Celular
- La Naturaleza Inconclusa de los Resultados
- Las Implicaciones Más Amplias
- Conclusión
- Fuente original
Pirin es una proteína que se encuentra en muchas formas de vida, incluyendo mamíferos, plantas e incluso algunos organismos unicelulares. Los científicos primero se dieron cuenta de pirin en 1997 cuando se vinculó a ciertas actividades genéticas en las células. A lo largo de los años, los investigadores han estado tratando de averiguar qué hace esta proteína y cómo influye en procesos importantes en nuestros cuerpos.
Estructura de Pirin
Pirin es parte de una familia más grande de proteínas conocidas por sus formas distintas. Piensa en ella como una pieza de rompecabezas con una forma única en un vasto rompecabezas. Esta pieza en particular está compuesta por dos estructuras en forma de barril y tiene la capacidad de retener hierro en su región N-terminal. Su forma y estructura son bastante similares en muchas especies, mostrando su importancia a lo largo de la evolución.
El Papel de Pirin en las Células
Aunque los científicos han avanzado en la comprensión de la estructura de pirin, los roles específicos que juega en las células, especialmente en humanos, siguen siendo un poco un misterio. Hay pistas de que podría estar involucrado en el desarrollo del Cáncer y en la respuesta a la inflamación, dos procesos bastante importantes para nuestra salud. Algunos estudios sugieren que pirin podría regular una proteína específica llamada p65, que juega un papel clave en las vías de señalización que controlan cómo las células responden al estrés y la inflamación.
Posibles Conexiones con Enfermedades
La investigación indica que pirin podría tener un rol en diferentes tipos de cáncer. Es como un jugador misterioso en un equipo deportivo: todos saben que está ahí, pero no todos entienden sus movimientos. Algunos estudios muestran que ciertos virus pueden aumentar la actividad de pirin, lo que a su vez parece aumentar la actividad de p65. Esto ha llevado a la gente a preguntarse si pirin podría ser un posible objetivo para nuevos tratamientos.
Actividad Enzimática
Uno de los aspectos intrigantes de pirin es su capacidad para descomponer la Quercetina, un compuesto natural que se encuentra en muchas plantas. La quercetina a menudo es elogiada por sus propiedades antioxidantes-piense en ella como un superhéroe luchando contra moléculas malas en el cuerpo. Cuando los investigadores examinaron pirin, encontraron que podía degradar eficientemente la quercetina. Esto llevó a preguntas sobre si controlar la actividad de pirin podría aumentar los niveles de quercetina en las células, potencialmente mejorando sus efectos beneficiosos.
El Viaje Experimental
Para explorar más los efectos de pirin, los científicos realizaron varios experimentos. Crearon diferentes versiones de células-algunas sin pirin y otras con niveles reducidos de este. Sorprendentemente, encontraron que incluso en ausencia de pirin, la respuesta celular a p65 permanecía en gran medida sin cambios. Es como si quitar a un jugador clave de un juego no afectara el resultado final-confuso, por decir lo menos.
También intentaron confirmar si pirin se une a p65, pero sus investigaciones no dieron respuestas claras. Es como buscar una aguja en un pajar solo para descubrir que no hay aguja en absoluto. Más intentos de entender cómo pirin interactúa con otras proteínas o ADN tampoco mostraron los resultados esperados.
Localización en las Células
¿Dónde se esconde pirin en las células? Los investigadores miraron en todas partes-desde el núcleo, que es como el centro de control de la célula, hasta las áreas circundantes. Resulta que a pirin le gusta estar en el citoplasma y hasta tiene un lugar cómodo cerca del retículo endoplásmico (RE). Esta área es vital para muchos procesos celulares, incluyendo la fabricación de proteínas y la gestión del estrés.
Niveles de Quercetina e Inhibición
El equipo encontró que reducir los niveles de pirin en las células llevó a un aumento en los niveles de quercetina cuando se añadía quercetina a la mezcla. Cuando se introdujeron algunos compuestos conocidos por inhibir pirin, los niveles de quercetina aumentaron aún más. Es como si estos inhibidores le estuvieran dando a la quercetina un pase libre para hacer fiesta en las células.
Investigando el Estrés del RE y la Respuesta Celular
Dada la ubicación de pirin cerca del RE, los científicos tenían curiosidad por su posible papel en la gestión del estrés dentro de las células. Indujeron estrés en las células y vieron si pirin afectaba la forma en que respondían las células. Sin embargo, los resultados no mostraron diferencias significativas en la expresión de genes relacionados con el estrés entre las células con y sin pirin. Es como invitar a un amigo a que te ayude con un proyecto pero darte cuenta de que no cambia la forma en que lo hubieras hecho de todos modos.
La Naturaleza Inconclusa de los Resultados
A pesar de estos extensos experimentos, los científicos concluyeron que las afirmaciones originales sobre el papel de pirin en la regulación de la expresión del gen p65 no estaban respaldadas por sus hallazgos. Fue un poco decepcionante, como descubrir que la tan esperada secuela de una película no cumple con las expectativas.
Sin embargo, el equipo hizo confirmar que la capacidad de pirin para descomponer la quercetina era válida, lo que abrió nuevas vías de investigación. En lugar de ser un jugador clave en el juego de p65, pirin parece operar más como un personaje rebelde, con su propio conjunto único de influencias.
Las Implicaciones Más Amplias
Entender la función de pirin, o la falta de ella, en relación con p65 tiene una gran importancia para la investigación y el desarrollo de tratamientos para el cáncer. Aunque la hipótesis original no dio resultado, los hallazgos podrían redirigir los esfuerzos de investigación futuros. Quizás el siguiente paso sea enfocar más en cómo pirin influye en los niveles de quercetina, ya que podría tener implicaciones para estrategias nutricionales e intervenciones dietéticas destinadas a mejorar la salud.
Conclusión
En conclusión, aunque mucho sigue siendo incierto sobre el papel de pirin en los procesos celulares y su participación en enfermedades, sus propiedades intrigantes mantienen a los científicos curiosos. Es un recordatorio de lo dinámico y complejo que puede ser la biología. A medida que la investigación continúa, quién sabe qué otras sorpresas podría revelar pirin.
Y ahí lo tienes, amigos! La historia de pirin, la proteína que puede que no sea la estrella que pensábamos, pero que aún enriquece la historia de la vida de maneras misteriosas. Así que, la próxima vez que disfrutes de un snack rico en quercetina, recuerda que hay una inteligente proteína llamada pirin haciendo su trabajo en silencio detrás de escena.
Título: Pirin does not bind to p65 or regulate NFkappaB-dependent gene expression
Resumen: Pirin is a non-heme iron binding protein with a variety of proposed functions including serving as a co-activator of p65 NF{kappa}B and quercetinase activity. We report here, failure to confirm pirins primary proposed mechanism, binding of Fe(III)-pirin and p65. Analytical size exclusion chromatography (SEC) and fluorescence polarization (FP) studies did not detect an interaction. We also found no effects of pirin on TNF-activated p65-regulated gene transcription using mouse embryonic fibroblasts (MEFs) from a pirin knockout mouse and a pirin knockdown NIH3T3 fibroblast cell line. TNF - activated p65 response gene mRNA was neither increased nor decreased in cells with loss of pirin compared to wildtype cells. Furthermore, pirin immunofluorescence in NIH3T3 fibroblasts showed primarily a cytoplasmic localization, not nuclear as in most previous studies. This was confirmed by cell fractionation analysis. Pirin did show colocalization with the endoplasmic reticulum (ER) marker protein disulfide-isomerase (PDI) as well as cyotoplasmic labeling. We confirmed pirins quercetinase activity in biochemical assays and demonstrated competitive inhibition by the pirin inhibitor CCG-257081. Cellular quercetin levels in cells exposed to quercetin in vitro were increased by knockdown of pirin or by treatment with pirin inhibitors. Since pirin is localized to ER and flavanols are protective of ER stress, we investigated whether pirin knockdown altered ER stress signaling but did not find any effect of pirin knockdown on ER stress response genes. Our results challenge the dominant model of pirins function (NF{kappa}B regulation) but confirm its quercetinase activity with implications for the mechanisms of pirin binding small molecules. Significance StatementPirin has multiple proposed functions and plays an important role in cancer (melanoma, colon, and breast) and inflammatory diseases. Small molecule pirin-binding compounds have been identified but pirins functional mechanism remains poorly understood. We raise doubts about the primary description of pirin as a nuclear regulator of p65 NF{kappa}B function but validate pirins role as a quercetinase. We show that pirin-binding compounds can raise cellular quercetin levels. Further studies will be required to fully understand pirins biological mechanisms.
Autores: Melissa Meschkewitz, Erika M Lisabeth, A. Denaly Cab-Gomez, Jeffrey Leipprandt, Richard R Neubig
Última actualización: 2024-12-04 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.03.626411
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.03.626411.full.pdf
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