Desbloqueando FGL1: Una clave para la salud del hígado

La enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) es una condición donde se acumula grasa en el hígado sin que el alcohol sea la causa. Afecta a alrededor del 30% de la gente en todo el mundo, y cerca del 15% de los que tienen esta acumulación de grasa enfrentan problemas más serios, incluyendo inflamación y daño hepático, que pueden llevar a otra condición conocida como hepatitis esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Si alguien progresa a la etapa de MASH, las cosas pueden ponerse difíciles. Datos muestran que casi una cuarta parte de los pacientes con MASH podrían desarrollar cirrosis en un plazo de ocho años, y cada año, alrededor del 3% de los pacientes con MASH son diagnosticados con cáncer de hígado, conocido como Carcinoma Hepatocelular (HCC). Siendo MASLD la causa de cáncer de hígado de más rápido crecimiento en el mundo, no es solo un problema de salud, sino también un tema económico.

Esta condición está profundamente relacionada con el Síndrome metabólico, que involucra problemas como la obesidad, resistencia a la insulina, presión arterial alta y niveles anormales de grasa en la sangre. Cuando el cuerpo descompone la grasa en exceso, envía ácidos grasos al hígado, donde se almacenan como triglicéridos, causando acumulación de grasa. Esta acumulación de grasa desencadena cambios en las células del hígado y lleva a la liberación de sustancias llamadas hepatokinas, que pueden tener varios efectos en el metabolismo.

#El papel de FGL1 en la salud del hígado

Una proteína en particular llamada Fibrinógeno-like 1 (FGL1) ha llamado la atención de los investigadores porque se cree que juega un papel en cómo se desarrolla la MASLD. FGL1 es una proteína que pesa alrededor de 34 kilodaltons y es secretada por las células del hígado. A diferencia de algunos de sus parientes, FGL1 no está involucrado en la coagulación de la sangre.

Estudios en ratones han mostrado resultados mixtos sobre cómo FGL1 afecta al hígado. En algunos casos, dar FGL1 a ratones recuperándose de daño hepático mejoró su condición, pero en otras situaciones, parecía empeorar la sensibilidad a la insulina. Silenciar FGL1 con métodos específicos pareció proteger contra el daño hepático de una dieta alta en grasas, mientras que aumentar los niveles de FGL1 llevó a más grasa en el hígado. Sorprendentemente, los ratones sin FGL1 eran más pesados y tenían niveles de azúcar en sangre más altos, lo que sugiere que FGL1 podría estar relacionado con el aumento de peso.

Curiosamente, los ratones que carecen de FGL1 son más propensos a desarrollar cáncer de hígado severo cuando se exponen a ciertos químicos. FGL1 está ubicado en una parte específica del cromosoma 8, cerca de varios genes importantes relacionados con la supresión tumoral.

#El estudio de FGL1 en ratones

Para explorar más a fondo el papel de FGL1 en la enfermedad hepática, los científicos compararon ratones normales con aquellos diseñados específicamente para carecer de FGL1 en sus células hepáticas. El estudio notó que los ratones sin FGL1 tenían niveles más altos de ciertas enzimas hepáticas y una tendencia a tener más tumores, pero no había una diferencia significativa en la acumulación de grasa o cicatrices en el hígado comparado con los ratones normales. De hecho, los niveles de FGL1 se encontraron más bajos en ratones y humanos durante la progresión de la enfermedad hepática, lo cual contradice lo que afirmaban estudios previos.

#Métodos utilizados en la investigación

Los investigadores comenzaron produciendo ratones que tenían el gen FGL1 eliminado en las células del hígado. Criaron estos ratones especiales en una instalación limpia, asegurándose de que estuvieran saludables y bien alimentados. Para entender cómo la dieta afecta a estos ratones, alimentaron a algunos con una dieta estándar mientras que otros recibieron una dieta occidental alta en grasas durante dieciséis semanas.

Para verificar cómo manejaban el azúcar, realizaron una prueba de tolerancia a la glucosa oral, donde los ratones fueron privados de comida durante la noche y luego se les dio una solución de azúcar para beber. También examinaron cómo estos ratones desarrollaban cáncer de hígado al darles inyecciones dañinas para el hígado a lo largo de un periodo.

Los investigadores analizaron cuidadosamente muestras de sangre para medir niveles de grasa y enzimas hepáticas. Tomaron muestras del hígado para un examen más detallado, revisando la acumulación de grasa y cicatrices.

#Resultados de la investigación

En el primer conjunto de resultados, los ratones que carecían de FGL1 en su hígado no mostraron diferencias notables en la acumulación de grasa en comparación con los ratones normales cuando se analizaron ambas dietas. Sin embargo, los ratones deficientes en FGL1 tenían niveles más altos de azúcar en sangre en ayunas y respuestas más pobres en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Esto sugiere que FGL1 de alguna manera juega un papel en la regulación del azúcar en sangre, incluso cuando no parece cambiar mucho la grasa del hígado.

Cuando examinaron el hígado de estos ratones, encontraron que los ratones deficientes en FGL1 tenían enzimas hepáticas más elevadas, indicando que sus hígados no estaban en buen estado, especialmente con la dieta occidental. A pesar de mostrar estos signos, el daño hepático era similar en ambos grupos de ratones al observarlos bajo un microscopio, un rayo de esperanza en su preocupante condición.

#¿FGL1 afecta el cáncer de hígado?

Para probar si FGL1 tiene un impacto en el cáncer de hígado, tanto ratones normales como aquellos carentes de FGL1 fueron alimentados con una dieta occidental mientras también recibían inyecciones dañinas para el hígado durante veinticuatro semanas. Al final de este período, alrededor del 30% de los ratones deficientes en FGL1 desarrollaron tumores hepáticos visibles, lo que indica un riesgo potencialmente mayor de cáncer.

El estudio no encontró diferencias significativas en el peso hepático total, niveles de enzimas hepáticas o daño entre los dos grupos. Los marcadores de inflamación también parecían similares, lo que sugiere que la eliminación de FGL1 no afectó drásticamente la lesión hepática durante esta fase.

A partir de estos hallazgos, a pesar de que la ausencia de FGL1 parecía conducir a más tumores, no hubo mucha diferencia en la gravedad de los problemas hepáticos entre los dos grupos de ratones cuando se evaluaron en esta etapa.

#Niveles de FGL1 durante la progresión de la enfermedad

Uno de los hallazgos más sorprendentes de esta investigación es que los niveles de FGL1 en realidad se redujeron durante la progresión de MASLD en ambos modelos animales y humanos. Mientras que estudios anteriores sugerían que FGL1 aumentaba, esta investigación mostró que los niveles de ARN mensajero de FGL1 en el hígado cayeron significativamente a medida que la enfermedad avanzó.

En el estudio con ratones, después de comenzar una dieta alta en grasas, hubo un aumento en los niveles de FGL1 en las primeras semanas, pero ese aumento no duró. En cambio, hubo una caída notable a medida que la esteatosis empeoraba. Este patrón también se encontró en estudios previos de pacientes que sufrían de MASLD y HCC, lo que significa que FGL1 podría no estar jugando el papel protector que se pensaba antes.

#El papel de FGL1 en el metabolismo y el aumento de peso

Curiosamente, los experimentos con ratones revelaron que la falta de FGL1 llevó a una mayor acumulación de grasa, aunque los mecanismos detrás de esto aún no están claros. Esto plantea preguntas sobre cómo FGL1 podría interactuar con otros órganos, particularmente el tejido adiposo. Parece que FGL1 podría influir en cómo se almacena o utiliza la grasa en el cuerpo.

Los investigadores destacaron que la ausencia de FGL1 durante el desarrollo podría cambiar cómo el cuerpo responde a señales relacionadas con la dieta, lo que podría explicar el aumento de peso en los ratones deficientes en FGL1.

#FGL1 y la investigación sobre el cáncer

FGL1 también se ha investigado por su papel en el cáncer. Parece que FGL1 puede ayudar a los tumores a evadir el sistema inmunológico, ya que interactúa con las células inmunitarias de una manera que suprime su actividad. Mientras algunos estudios sugirieron que esto podría ser un factor significativo en cánceres como el de pulmón, los resultados para el cáncer de hígado son específicos inconsistentes.

El estudio notó que incluso con la posible mayor incidencia de tumores en ratones deficientes en FGL1, la progresión general del cáncer parecía similar en ambos grupos, lo que implica que FGL1 podría no tener el papel fuerte esperado en el desarrollo del cáncer de hígado.

#Conclusión

La investigación sobre MASLD y sus conexiones con las proteínas sigue siendo vital, especialmente a medida que la condición aumenta en todo el mundo. Los roles de FGL1 parecen complicados y a veces contradictorios.

Por un lado, la ausencia de FGL1 en ratones demostró niveles elevados de enzimas hepáticas y un posible riesgo de cáncer. Por otro lado, los niveles de FGL1 caen durante la progresión de la enfermedad, sugiriendo que podría no ser protector como se pensaba antes. Los experimentos en animales muestran que, aunque la ausencia de FGL1 lleva a efectos adversos en la regulación metabólica, no parece jugar un papel significativo en las etapas posteriores del cáncer de hígado.

El viaje para entender FGL1 y su impacto en la salud del hígado, el peso y el cáncer continúa. A medida que los investigadores profundizan en las conexiones entre la dieta, la salud del hígado y proteínas como FGL1, solo queda esperar que no se pierdan demasiado en toda esta grasa.