Verbindung zwischen dem C9orf72-Gen und neurodegenerativen Erkrankungen

Das C9orf72-Gen steht im Zusammenhang mit schweren neurologischen Erkrankungen, insbesondere mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) und frontotemporaler Demenz (FTD). Eine spezifische Veränderung in diesem Gen, bekannt als Hexanukleotid-Wiederholungserweiterung (HRE), fügt zusätzliche DNA-Abschnitte hinzu, die die normale Genfunktion stören können. Gesunde Menschen haben normalerweise etwa zwei Wiederholungen dieser Sequenz, aber bei denen mit C9-ALS oder FTD sind es oft 30 oder mehr.

#Was sind Dipeptid-Wiederholungsproteine?

Aus dem veränderten C9orf72-Gen entstehen verschiedene Proteine, die Dipeptid-Wiederholungsproteine (DPR) genannt werden. Diese Proteine entstehen durch einen Prozess, bei dem die RNA des Gens in Proteine übersetzt wird, und sie können zu Zellschäden führen. Es können fünf Arten von DPRs gebildet werden: poly-GA, poly-GR, poly-PR, poly-PA und poly-GP. Jedes dieser Proteine wurde in den Gehirnzellen von Patienten gefunden, meist in Bereichen ausserhalb des Zellkerns.

#Die Toxizität bestimmter Dipeptidproteine

Unter diesen gelten poly-GR und poly-PR als die schädlichsten. Studien an Tieren zeigten, dass allein die Anwesenheit von poly-PR Symptome ähnlich wie bei ALS erzeugen kann. Die Herausforderung ist, dass diese Proteine zwar in lebenden Organismen schädlich sind, aber es nicht gelungen ist, ihre toxischen Wirkungen in im Labor gezüchteten Zellen zu reproduzieren. Diese Inkonsistenz könnte daher rühren, dass sich die R-DPR-Proteine im Zellinneren verteilen, anstatt schädliche Aggregate wie andere Proteinarten zu bilden.

#Untersuchung der Proteinaggregation

Es ist wichtig zu verstehen, wie sich diese Proteine in einem Laborsetting verhalten. Um die R-DPRs besser zu untersuchen, entwickelten Forscher eine Methode, um diese Proteine mit Licht zu kontrollieren. Mit einem speziellen Werkzeug, das auf Licht reagiert, konnten sie poly-PR-Proteine gezielt zusammenballen. Dadurch konnten die Forscher sehen, wie diese Cluster andere Proteine, die an ALS beteiligt sind, insbesondere TDP-43, beeinflussten, ein Protein, das in diesen Krankheiten oft nicht richtig funktioniert.

#Auswirkungen der lichtinduzierten Clusterbildung

Mit diesem lichtaktivierten System fanden die Forscher heraus, dass, wenn sie Klumpen von poly-PR-Proteinen erzeugten, diese Klumpen mit TDP-43 im Zellkern interagierten. Diese Interaktion führte dazu, dass TDP-43 seine Form änderte und sich ebenfalls klumpte. Die Anwesenheit dieser poly-PR-Ansammlungen beeinflusste auch das Verhalten von TDP-43, machte es weniger löslich und brachte es dazu, eigene Klumpen zu bilden.

#Rolle von RNA in der Dipeptidbildung

Ein interessanter Aspekt dieser Studie war die Rolle von RNA, einem Molekül, das für die Proteinherstellung notwendig ist. Es wurde festgestellt, dass RNA hilft, Dipeptid-Cluster klein zu halten und zu verhindern, dass sie sich zu grösseren Strukturen verbinden. Als die Forscher die Menge an verfügbarer RNA reduzierten, wuchsen die poly-PR-Cluster und waren weniger zahlreich.

Das deutet darauf hin, dass RNA eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Verhaltens dieser Proteine in Zellen spielt. Es scheint, dass bei niedrigeren RNA-Spiegeln die Dipeptide modifiziert werden können und grössere Aggregate bilden, was möglicherweise die Toxizität erhöht.

#Verständnis der Auswirkungen von Modifikatoren

Ein weiterer untersuchter Faktor war die Wirkung chemischer Modifikationen auf die R-DPRs. Modifikationen wie Arginin-Dimethylierung, die beeinflussen, wie flexibel oder stabil diese Proteine sind, wurden betrachtet. Die Hemmung dieser Modifikationen zeigte eine leichte Verringerung der Anzahl gebildeter poly-PR-Cluster, was andeutet, dass diese chemischen Veränderungen beeinflussen können, wie die Proteine miteinander interagieren.

#Verbindung von Dipeptidproteinen zu TDP-43

Die Ergebnisse der Studie zeigten auch eine direkte Verbindung zwischen den R-DPRs und TDP-43, einem bekannten beitragenden Faktor zu ALS. Als poly-PR-Cluster gebildet wurden, begannen TDP-43-Proteine zu aggregieren und ihre Form zu ändern, was auf eine potenziell schädliche Interaktion hindeutet. Diese TDP-43-Klumpen ähnelten denen, die bei Stressreaktionen zu sehen sind, aber die poly-PR-Aggregation trat ohne externen Stress auf.

#Beobachtung des zytoplasmatischen Verhaltens von poly-PR

Weitere Untersuchungen zeigten, dass, wenn die Lichtstimulation verlängert wurde, die poly-PR-Proteine vom Zellkern in das Zytoplasma wanderten und neue Arten von Aggregaten bildeten. Diese zytoplasmatischen Ablagerungen hielten länger an als die nukleären Cluster. Bemerkenswerterweise wurde endogenes TDP-43 entdeckt, das sich um diese zytoplasmatischen poly-PR-Strukturen sammelte, was auf eine selektive Beziehung zwischen ihnen hindeutet.

#Implikationen für Stressgranulate

Die Forscher schauten sich auch an, wie Stressgranulate – temporäre Strukturen, die als Reaktion auf zellulären Stress entstehen – mit den poly-PR-Clustern interagierten. Sie fanden heraus, dass in Zellen, in denen poly-PR vorhanden war, die Zerlegung von Stressgranulaten verzögert wurde. Das deutet darauf hin, dass poly-PR eine Rolle dabei spielen könnte, wie Zellen mit Stress umgehen, was möglicherweise zu grösseren Problemen bei neurodegenerativen Erkrankungen führt.

#Zusammenfassung der Ergebnisse

Zusammenfassend liefern die durchgeführten Studien Einblicke, wie Veränderungen im C9orf72-Gen zur Produktion von toxischen Proteinen führen, die die neuronale Gesundheit beeinflussen. Die Fähigkeit, das Proteinverhalten durch lichtinduzierte Clusterbildung zu steuern, eröffnet neue Forschungsansätze für potenzielle Behandlungen.

Die Ergebnisse betonen die Bedeutung von RNA bei der Regulierung der Proteinaggregation und die direkte Beziehung zwischen poly-PR und TDP-43 sowohl im nuklearen als auch im zytoplasmatischen Kontext. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte zu neuen Erkenntnissen in der Handhabung oder Behandlung von ALS und FTD führen.

#Zukünftige Richtungen

In Zukunft können die Forscher verschiedene Wege erkunden, einschliesslich, wie unterschiedliche Zelltypen auf diese Proteine reagieren und ob ähnliche Mechanismen auch bei anderen Krankheiten gelten. Sie könnten auch andere Verbindungen untersuchen, die RNA-Spiegel oder Proteinmodifikationen beeinflussen könnten, als potenzielle therapeutische Ziele.

Das Ziel ist es, ein klareres Bild davon zu schaffen, wie diese Prozesse funktionieren, und letztendlich Wege zu finden, um das Fortschreiten von Krankheiten wie ALS und FTD zu verlangsamen oder zu verhindern. Indem wir die Verbindungen zwischen genetischen Veränderungen und dem Verhalten von Proteinen in Zellen weiter aufschlüsseln, könnten wir den Weg für neue Strategien in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ebnen.