Revelado o papel do gene LRRK2 na doença de Parkinson

A Doença de Parkinson (DP) é uma condição que afeta o cérebro, causando problemas de movimento e coordenação. Um dos principais responsáveis pelo desenvolvimento da DP é um gene chamado LRRK2. Certas mudanças ou mutações nesse gene podem levar a formas herdadas da doença. Esse gene tem um papel importante em como as células do cérebro funcionam, especialmente na área chamada Substantia nigra, onde ficam os neurônios que produzem dopamina. Quando o gene LRRK2 é mutado, pode resultar em problemas como a perda desses neurônios de dopamina, que é uma característica da Doença de Parkinson.

#Papel do LRRK2

O LRRK2 está envolvido em adicionar um marcador químico, chamado fosfato, a proteínas específicas que ajudam a controlar a atividade delas. Um grupo de proteínas afetadas pelo LRRK2 é os Rab GTPases, que são importantes para mover proteínas dentro das células. Esse movimento é crucial para o funcionamento normal das células. Se o LRRK2 altera a função das proteínas Rab, pode interromper esse processo e causar problemas na célula, como interferir na formação de estruturas conhecidas como Cílios Primários.

Os cílios primários são projeções minúsculas, parecidas com cabelos, na superfície das células que desempenham um papel significativo em perceber sinais externos. No contexto das células do cérebro, perder esses cílios pode afetar a capacidade delas de responder a sinais importantes como o Sonic Hedgehog (Shh), que é crucial para a sobrevivência de certos neurônios.

#O Impacto da Perda de Cílios

Em estudos com camundongos com mutações no LRRK2, os pesquisadores notaram que os Interneurônios colinérgicos, um tipo de neurônio que ajuda a regular a atividade cerebral, tinham menos cílios primários. Essa redução nos cílios significava que esses neurônios eram menos capazes de detectar os sinais de Shh, levando a uma série de problemas, incluindo a produção reduzida do Fator Neurotrófico derivado de glia (GDNF), outra molécula importante que apoia a sobrevivência dos neurônios.

Em uma série de experimentos, os pesquisadores compararam o estriado dorsal, uma parte do cérebro envolvida no movimento e coordenação, em camundongos normais e aqueles com mutações no LRRK2. Eles usaram técnicas avançadas como-sequenciamento de RNA de núcleo único para olhar como a atividade gênica mudava em diferentes tipos de células dentro dessa região.

#Análise de Neurônios

Os pesquisadores descobriram que havia algumas alterações significativas na expressão dos genes em neurônios com mutações no LRRK2 em comparação com neurônios normais. Certos genes associados ao desenvolvimento e função dos neurônios estavam reduzidos ou aumentados. Notavelmente, houve reduções na expressão do GDNF, que é vital para a saúde dos neurônios que produzem dopamina.

Uma proteína específica, Contactin 5, que tem um papel na adesão e comunicação celular, estava mais ativa em neurônios de camundongos mutantes para LRRK2. Isso sugere que os neurônios podem estar tentando compensar a perda de sinais de comunicação devido à falta de cílios.

#Interneurônios Colinérgicos e Perda de Cílios

Os interneurônios colinérgicos podem ser divididos em dois grupos com base na atividade gênica deles. Um grupo expressou uma proteína chamada ELAV Like RNA Binding Protein 2 (Elavl2), enquanto o outro grupo expressou o Receptor Metabotrópico de Glutamato 5 (Grm5). Curiosamente, os neurônios que expressaram Grm5 tendiam a ter níveis mais altos de LRRK2 e mostraram uma perda de cílios mais significativa em comparação com aqueles que expressaram Elavl2.

Embora a conexão entre LRRK2 e os cílios estivesse clara nos camundongos, as razões pelas quais alguns tipos de células são mais afetados do que outros ainda não estão claras. Foi descoberto que os astrócitos, outro tipo de célula do cérebro, não perderam seus cílios na mesma taxa que os interneurônios colinérgicos, mesmo tendo também expressado LRRK2.

#Efeitos em Astrócitos e Outros Tipos de Células

Os astrócitos, assim como outras células como oligodendrócitos e microglia, também mostraram mudanças na expressão gênica quando o LRRK2 foi mutado. Notavelmente, houve uma diminuição na cadeia pesada de ferritina (Fth1), um gene que ajuda a controlar os níveis de ferro nas células. Níveis mais baixos desse gene podem tornar essas células mais vulneráveis ao estresse oxidativo, que pode danificar as células ao longo do tempo.

Curiosamente, a expressão de outro RNA não codificante chamado MALAT1 mostrou aumentar em vários tipos de células. Esse RNA não codificante desempenha um papel em diversos processos celulares, incluindo a estabilidade e o crescimento das conexões neuronais. Como essa expressão aumentada afeta a função celular ainda precisa ser determinado.

#Estudos em Humanos

Para entender se esses achados em camundongos também se aplicam a humanos, os pesquisadores examinaram amostras de cérebro de pessoas que tinham Doença de Parkinson. Eles descobriram que os interneurônios colinérgicos humanos exibiram uma perda significativa de cílios, semelhante ao que foi visto nos camundongos mutantes. O mais impressionante foi que a perda de cílios foi consistente em diferentes formas da Doença de Parkinson, seja devido a mutações genéticas como LRRK2 ou outras formas mais comuns da doença.

Em contrapartida, os neurônios espinhosos médios, que são mais abundantes no estriado, tendiam a manter seus cílios. Essa observação sugere que esses neurônios podem ter uma resiliência diferente às mudanças causadas pelas mutações no LRRK2 em comparação aos interneurônios colinérgicos.

#Perda Neuronal e Progressão da Doença

Conforme a doença progride, a perda de neurônios colinérgicos foi observada tanto nos camundongos quanto nas amostras de cérebro humano. No modelo de camundongo LRRK2 G2019S, a densidade dos interneurônios colinérgicos diminuiu ao longo do tempo. Em humanos, especialmente em indivíduos com formas genéticas e idiopáticas da Doença de Parkinson, houve uma redução significativa no número de neurônios colinérgicos.

Essa perda de interneurônios colinérgicos pode levar a uma sinalização e coordenação prejudicadas nos circuitos estriatais, o que pode contribuir para os sintomas motores comumente vistos em pacientes com Doença de Parkinson.

#Conclusão

A pesquisa sobre o LRRK2 e seu impacto nos cílios primários fornece insights cruciais sobre os mecanismos subjacentes à Doença de Parkinson. A perda de cílios em certas células do cérebro se correlaciona com vias de sinalização reduzidas que suportam a saúde dos neurônios, levando a mudanças na expressão gênica e perda neuronal. Essas mudanças podem afetar significativamente como os circuitos cerebrais funcionam, contribuindo, em última análise, para os problemas motores associados à Doença de Parkinson.

Mais investigações são necessárias para entender completamente as implicações desses achados e explorar estratégias terapêuticas potenciais que possam abordar os mecanismos subjacentes responsáveis pela perda neuronal na Doença de Parkinson. O objetivo é desenvolver intervenções que possam restaurar a sinalização normal e melhorar a sobrevivência neuronal em indivíduos afetados.