Nova Esperança para a Regeneração de Células Cerebrais
Pesquisas mostram caminhos potenciais para a substituição e regeneração de células do cérebro.
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Índice
- O Papel dos Fatores de Transcrição
- Estudando os Tipos de Células do Cérebro
- Descobertas sobre Envelhecimento e Neurogênese
- O Impacto da Supressão de PTBP1
- Coletando Dados sobre Tipos de Células
- O Potencial para Intervenções Terapêuticas
- Estudando Cérebros Humanos e de Primatas
- Conclusão
- Fonte original
- Ligações de referência
Por muito tempo, os cientistas acreditavam que, uma vez que as células cerebrais eram perdidas em adultos, não podiam ser substituídas. Essa ideia foi estabelecida há mais de um século e ficou por aí durante muitos anos. No entanto, pesquisadores como Ramon y Cajal desafiaram futuros cientistas a encontrar formas de ajudar o cérebro adulto a se curar. A capacidade de substituir células cerebrais poderia trazer nova esperança para pessoas enfrentando doenças que danificam o cérebro ou um declínio cognitivo relacionado à idade.
Nos últimos anos, os cientistas fizeram descobertas empolgantes sobre como as células no cérebro podem mudar de um tipo para outro. Essa capacidade abriu portas para desenvolver técnicas que podem ajudar a substituir Neurônios danificados. Pesquisas mostraram que é possível transformar certos tipos de células não neuronais em neurônios. Por exemplo, alguns estudos demonstraram que células da pele poderiam se transformar em células musculares, mostrando que as células podem mudar suas funções sob condições específicas.
Outra grande descoberta aconteceu quando os cientistas descobriram como transformar Células Gliais, um tipo de célula cerebral que dá suporte aos neurônios, em neurônios. Esse processo foi observado pela primeira vez em estudos de laboratório e se tornou um foco de pesquisa contínua. Os cientistas estão agora investigando se isso pode ser feito em cérebros vivos, especialmente em animais mais velhos.
O Papel dos Fatores de Transcrição
Os cientistas identificaram proteínas específicas chamadas fatores de transcrição que podem ajudar a transformar células gliais em neurônios. Essas proteínas são cruciais porque controlam quais genes são ativados ou desativados durante o processo de conversão. Diferentes grupos de pesquisadores encontraram vários fatores de transcrição que podem impulsionar essa transformação. Alguns desses fatores têm nomes como Neurog2, Ascl1 e Pax6.
Pesquisas recentes também mostraram que reduzir os níveis de uma proteína específica, a PTBP1, pode facilitar a criação de novos neurônios a partir de células gliais. Em estudos com camundongos, os cientistas observaram que quando os níveis de PTBP1 foram diminuídos, isso permitiu que as células no cérebro começassem a dividir e se transformar em novos neurônios. Isso poderia abrir novas possibilidades para tratar doenças que envolvem perda de neurônios, como a doença de Parkinson.
Estudando os Tipos de Células do Cérebro
Para entender com precisão como essas mudanças ocorrem no cérebro, os pesquisadores têm usado novas técnicas para estudar as células cerebrais. Um desses métodos chamado MERFISH permite que os cientistas vejam muitas expressões gênicas diferentes dentro das células e mantenham suas localizações no cérebro. Isso é importante porque saber onde as células estão e o que elas fazem ajuda os cientistas a entender como o cérebro funciona.
Usando o MERFISH, os pesquisadores podem observar os vários tipos de células no cérebro e como elas se relacionam. Essa tecnologia revelou novos insights sobre como diferentes tipos celulares contribuem para a Neurogênese, ou a criação de novos neurônios.
Descobertas sobre Envelhecimento e Neurogênese
A pesquisa mostrou que, à medida que os animais envelhecem, a capacidade do cérebro de criar novos neurônios diminui significativamente. Em animais jovens, há muito mais neurônios imaturos e células precursoras que podem se desenvolver em neurônios em comparação com os mais velhos. Quando os cientistas estudaram os cérebros de camundongos idosos, eles encontraram apenas um pequeno número dessas células.
Curiosamente, quando os pesquisadores usaram MERFISH e outras técnicas em camundongos idosos, conseguiram identificar uma população específica de células na zona subventricular, um nicho neurogênico conhecido no cérebro. Essas células expressavam altos níveis de PTBP1 e outros marcadores indicativos de potencial formação de neurônios.
O Impacto da Supressão de PTBP1
A redução dos níveis de PTBP1 foi central para entender como estimular o cérebro a criar novos neurônios. Quando os cientistas suprimiram a PTBP1 em camundongos mais velhos, observaram um aumento de neurônios imaturos e outros tipos celulares envolvidos na neurogênese. Essa supressão essencialmente "acordou" células que estavam adormecidas, permitindo que elas começassem o processo de se tornar novos neurônios.
Nos camundongos tratados, não só o número de neurônios imaturos aumentou, mas também a diversidade geral dos tipos de neurônios cresceu. Isso sugere que reduzir a PTBP1 pode reativar caminhos adormecidos no cérebro, dando esperança aos pesquisadores para terapias que poderiam regenerar neurônios.
Coletando Dados sobre Tipos de Células
Os pesquisadores usaram MERFISH para categorizar e identificar diferentes tipos de células neuronais e gliais nos cérebros envelhecidos que estudaram. Eles definiram agrupamentos distintos com base em expressões gênicas únicas e arranjos espaciais dentro do tecido cerebral. Ao entender esses agrupamentos, os pesquisadores podem ter uma perspectiva melhor sobre como a neurogênese funciona no cérebro envelhecido.
Com esse trabalho, os cientistas criaram atlas celulares detalhados que representam a paisagem celular do cérebro em camundongos jovens e envelhecidos. Esses dados são cruciais para identificar o que acontece durante a neurogênese e quais fatores podem influenciar esses processos.
O Potencial para Intervenções Terapêuticas
As descobertas sobre a PTBP1 e seu papel no processo neurogênico sugerem que direcionar essa proteína pode levar a novas terapias para doenças neurodegenerativas. A possibilidade de reviver caminhos neuronais adormecidos apresenta perspectivas empolgantes para tratar condições como Alzheimer e doença de Parkinson.
Além disso, os cientistas estão explorando o potencial desse tipo de intervenção em humanos. Se mecanismos semelhantes existirem em humanos como encontrados em camundongos, isso pode abrir caminho para desenvolver drogas ou terapias genéticas que aumentem a regeneração neuronal.
Estudando Cérebros Humanos e de Primatas
A pesquisa não se concentrou apenas em modelos animais, mas também se estendeu a cérebros humanos. Os cientistas usaram métodos semelhantes para entender a composição celular nos cérebros humanos, especialmente no contexto de envelhecimento e neurodegeneração. Comparando descobertas em humanos com as em camundongos, os pesquisadores esperam identificar se tipos celulares e processos semelhantes estão em ação.
Ao estudar cérebros humanos, os pesquisadores descobriram populações distintas de células ependimárias que expressavam PTBP1, semelhantes às identificadas em camundongos. Essa conexão apoia ainda mais o potencial de encontrar alvos terapêuticos nos cérebros humanos que poderiam ajudar a promover a regeneração de neurônios.
Conclusão
A jornada para entender e potencialmente manipular a capacidade do cérebro de regenerar neurônios apresenta uma fronteira emocionante na neurociência. Descobertas em torno da PTBP1 e a complexa interrelação de vários tipos celulares abrem oportunidades para novos tratamentos para o declínio cerebral relacionado à idade e doenças neurodegenerativas.
A pesquisa contínua vai continuar a investigar mais a fundo esses mecanismos, oferecendo esperança de que um dia possamos estimular nossos cérebros a se curar, revitalizando funções perdidas e melhorando a qualidade de vida de muitos. O futuro da pesquisa em neurogênese é promissor, e a busca por conhecimento nesse campo essencial certamente revelará mais segredos do cérebro nos próximos anos.
Título: Re-activation of neurogenic niches in aging brain
Resumo: Recent studies proposing induced glia-to-neuron conversion raised the potential for generating new neurons to replace those lost due to injury, aging or neurodegenerative diseases. Here, single-cell spatial transcriptomics [Multiplexed Error Robust Fluorescence In Situ Hybridization (MERFISH)] is used to construct a spatial cell atlas of the subventricular and dentate gyrus neurogenic niches of young and aged adult murine brain. RNAs that encode the RNA binding protein Polypyrimidine Tract-Binding Protein (PTBP1) in the aged murine brain are determined to be highest in glia that line previously active neurogenic niches. A glial cell population with ependymal character within an initially quiescent subventricular neurogenic niche in the aged murine brain is identified that upon transient suppression of PTBP1 reenters the cell cycle, replicates DNA, and converts into neurons through a canonical adult neurogenesis pathway. Glia-derived neurons migrate from this niche, with some neurons transiting to the striatum and acquiring a transcriptome characteristic of GABAergic inhibitory neurons. Similar PTBP1 expressing quiescent glia are identified in the corresponding neurogenic niche of aged human brain. Thus, transient reduction of PTBP1 holds potential for inducing the generation of new neurons in quiescent neurogenic niches of the aged nervous system, thereby offering promising therapeutic applications. Bullet point summary1) Single-cell spatial transcriptomics is used to validate active neurogenesis in the two neurogenic niches of the young adult murine brain, determine that those niches are quiescent in the aging adult brain of mice, and demonstrate the absence of neurogenesis in the aging human brain. 2) The RNA binding protein PTBP1 is determined to be most highly expressed within glia that line the aged murine and human neurogenic niches, with its transient reduction sufficient in mice to activate/re-activate expression of genes characteristic of immature neurons. 3) Suppression of PTBP1 using a single intra-cerebral-ventricular injection of PTBP1-targeting antisense oligonucleotide (ASO) induces generation of new immature neurons in the neurogenic niches of the aged mouse brain via a canonical adult neurogenesis pathway. 4) Single-cell RNA signature tracing is used to identify a) a subclass of ependymal cells in a previously quiescent neurogenic niche of the aged mouse brain that convert into GABAergic inhibitory neurons following transient suppression of PTBP1, and b) the molecular steps in the conversion process including cell cycle re-entry, DNA replication, and transcriptome changes that mimic canonical neurogenesis. 5) A similar class of PTBP1-expressing ependymal cells lining the ventricle of the aging non-human primate and human brains is identified, suggesting the promise of re-activation of neurogenesis as a therapeutic approach in humans.
Autores: Bogdan Bintu, R. Maimon, C. Chillon-Marinas, S. Vazquez-Sanchez, C. Kern, K. Jenie, K. Malukhina, S. Moore, J. Cui, A. Gonginashvili, S. Moghadami, A. Monell, M. McAlonis, P. Jafar-Nejad, C. Hong, C. F. Bennett, J. Ravits, Q. Zhu, D. W. Cleveland
Última atualização: 2024-01-28 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.27.575940
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.27.575940.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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