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BACH1 e Estresse Oxidativo: Um Ato de Equilíbrio

Saiba como o BACH1 regula o estresse oxidativo e qual é o impacto disso na saúde.

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O Estresse oxidativo acontece quando há uma diferença entre substâncias nocivas, conhecidas como pro-oxidantes, e a capacidade do corpo de se proteger usando antioxidantes. Muito estresse oxidativo pode prejudicar as células e levar a problemas de saúde sérios, como câncer, diabetes, doenças do cérebro e condições cardíacas. Para lidar com o estresse oxidativo, as células desenvolveram formas de diminuir a criação de substâncias nocivas, neutralizar essas ameaças e consertar danos nos seus componentes.

Respostas Antioxidantes

As células têm diferentes ferramentas para lidar com estresse oxidativo. Isso inclui proteínas que percebem mudanças no ambiente e reagem mudando como certos genes de proteção são expressos. Uma proteína importante nesse processo é a BACH1.

O que é BACH1?

BACH1 é uma proteína que desempenha um papel crítico em gerenciar o equilíbrio de heme e as defesas antioxidantes no corpo. Ela atua se unindo a outras proteínas para impedir a expressão de genes antioxidantes específicos quando o corpo não está sob estresse. Quando há muito heme ou estresse, outra proteína chamada Nrf2 incentiva a expressão desses genes antioxidantes, competindo com a BACH1 por pontos de ligação no DNA.

Interação entre BACH1 e NRF2

BACH1 e NRF2 trabalham um contra o outro, controlando os níveis um do outro. Uma proteína chamada KEAP1 ajuda a regular o NRF2, marcando-o para destruição quando não é necessário. Quando há estresse oxidativo, a KEAP1 não consegue mais fazer isso, permitindo que o NRF2 se acumule e atue para expressar os genes antioxidantes. Descobertas recentes mostram que FBXO22 e FBXL17, duas outras proteínas, também ajudam a controlar os níveis de BACH1 quando há excesso de heme ou substâncias nocivas.

Estrutura do Domínio BTB da BACH1

A BACH1 tem uma estrutura específica chamada domínio BTB que permite que ela se ligue a outras proteínas. Esse domínio é crucial para a interação com a FBXO22. Experimentos mostraram que a BACH1 pode interagir diretamente com a FBXO22, o que ajuda a equilibrar os níveis de BACH1 em resposta ao estresse.

Importância da Estrutura do BACH1

A estrutura única da BACH1 permite que ela se prenda eficazmente a seus parceiros. Isso significa que a BACH1 pode regular quais proteínas estão interagindo com ela e controlar quanto dela deve estar presente no corpo. O quão bem a BACH1 consegue interagir com outras proteínas, no fim das contas, influencia sua estabilidade e função dentro das células.

Descobrindo como a BACH1 é Regulada

Pesquisadores encontraram maneiras de observar de perto como a BACH1 interage com proteínas como a FBXO22 usando técnicas avançadas de imagem. Através da microscopia eletrônica crio, os cientistas conseguem observar essas interações em detalhe, esclarecendo ainda mais os mecanismos pelos quais o estresse oxidativo afeta os níveis de BACH1.

O Papel da FBXO22 e FBXL17

FBXO22 e FBXL17 ajudam a gerenciar os níveis de BACH1. Eles fazem isso interagindo com a BACH1 e marcando-a para degradação quando necessário. Cada uma dessas proteínas tem maneiras únicas de reconhecer a BACH1 e coordenar sua destruição em várias condições.

Como a BACH1 é Afetada pelo Estresse Oxidativo

Quando ocorre estresse, a BACH1 pode ser modificada de maneiras que mudam como ela interage com a FBXO22 e FBXL17. Por exemplo, compostos como óxido nítrico podem mudar partes específicas da BACH1, facilitando a ligação da FBXL17 enquanto impedem a FBXO22 de fazer isso. Isso significa que, sob estresse oxidativo, a BACH1 pode ser destruída ou permanecer estável, dependendo do tipo de modificação que sofre.

Interação Entre BACH1 e Outras Proteínas

A BACH1 não atua isoladamente. Ela interage com várias outras proteínas que também podem influenciar sua função. Por exemplo, foi associada a proteínas que ajudam a regular genes que protegem contra danos oxidativos.

Impacto no Câncer

A BACH1 também tem sido ligada ao câncer. Ela pode promover a invasão de células cancerígenas, tornando crucial entender como seus níveis são regulados. Mudanças nas proteínas que interagem com a BACH1 podem levar a um comportamento cancerígeno mais agressivo. Portanto, encontrar maneiras de modificar as interações da BACH1 pode ser uma nova alternativa para o tratamento do câncer.

Descobertas de Pesquisa

Estudos recentes exploraram como variações na BACH1 e nas proteínas que a regulam podem impactar potencialmente as abordagens terapêuticas para várias doenças. Ao entender essas interações de forma mais detalhada, novas estratégias poderiam ser desenvolvidas para mitigar os efeitos de doenças ligadas ao estresse oxidativo.

Direções Futuras

Daqui pra frente, mais pesquisas serão necessárias para explorar completamente como a BACH1 e seus parceiros respondem a diferentes tipos de estresse. Essa compreensão pode levar a opções de tratamento novas para doenças relacionadas ao estresse oxidativo e pode informar abordagens para a terapia do câncer.

Resumo

Em resumo, o estudo da BACH1 e sua resposta ao estresse oxidativo é crucial para entender como nossas células lidam com substâncias nocivas. Ao saber mais sobre como proteínas como FBXO22 e FBXL17 interagem com a BACH1, podemos potencialmente desenvolver novos tratamentos para problemas de saúde sérios. A BACH1 é um fator chave no equilíbrio entre a proteção contra o estresse oxidativo e o risco de doenças como câncer, tornando-a um alvo importante para pesquisas futuras.

Fonte original

Título: Distinct Perception Mechanisms of BACH1 Quaternary Structure Degrons by Two F-box Proteins under Oxidative Stress

Resumo: The transcription factor BACH1 regulates heme homeostasis and oxidative stress responses and promotes cancer metastasis upon aberrant accumulation. Its stability is controlled by two F-box protein ubiquitin ligases, FBXO22 and FBXL17. Here we show that the homodimeric BTB domain of BACH1 functions as a previously undescribed quaternary structure degron, which is deciphered by the two F-box proteins via distinct mechanisms. After BACH1 is released from chromatin by heme, FBXO22 asymmetrically recognizes a cross-protomer interface of the intact BACH1 BTB dimer, which is otherwise masked by the co-repressor NCOR1. If the BACH1 BTB dimer escapes the surveillance by FBXO22 due to oxidative modifications, its quaternary structure integrity is probed by a pair of FBXL17, which simultaneously engage and remodel the two BTB protomers into E3-bound monomers for ubiquitination. By unveiling the multifaceted regulatory mechanisms of BACH1 stability, our studies highlight the abilities of ubiquitin ligases to decode high-order protein assemblies and reveal therapeutic opportunities to block cancer invasion via compound-induced BACH1 destabilization.

Autores: Ning Zheng, S. Cao, H. Shi, S. F. Garcia, Y. Kito, H. V. Goldberg, J. Ponce, B. Ueberheide, L. Lignitto, M. Pagano

Última atualização: 2024-06-03 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.594717

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.594717.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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