O Papel da Microbiota Intestinal em Doenças Neurodegenerativas

Muitas doenças que afetam o cérebro, conhecidas como doenças neurodegenerativas, têm um problema em comum: elas têm aglomerados de proteínas que se dobraram de maneira errada. Esses aglomerados costumam incluir um tipo de proteína chamada amiloide, que tem uma estrutura especial. Algumas dessas proteínas podem agir como príons, o que significa que elas podem se espalhar de uma célula para outra. Esse espalhamento é particularmente observado nas doenças de Alzheimer e Parkinson. Nesses casos, proteínas ligadas ao amiloide podem se mover pelo cérebro e até mesmo entre diferentes espécies.

Por muito tempo, os pesquisadores olharam principalmente para fatores genéticos e ambientais como razões para essas doenças. No entanto, nos últimos anos, tem crescido o interesse em uma nova ideia: a Microbiota Intestinal. Isso se refere ao imenso número de microrganismos vivendo em nossos intestinos que trabalham em estreita colaboração com nossos corpos. Os pesquisadores começaram a pensar que esses micróbios do intestino podem ser importantes na causa e no avanço das doenças neurodegenerativas.

A conexão entre o intestino e o cérebro é acreditada ocorrer de três maneiras principais: sinais enviados por hormônios, respostas do sistema imunológico e comunicação direta entre as células nervosas. Um caminho importante é o nervo vago, que carrega sinais entre o intestino e o cérebro. Alguns estudos sugerem que proteínas e outras substâncias do intestino podem viajar por esse nervo para impactar a saúde do cérebro e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Recentemente, foi mostrado que as bactérias intestinais também podem viajar pelo nervo vago, especialmente quando há uma interrupção na saúde intestinal ou durante doenças neurológicas.

Pesquisas da última década ligaram mudanças na microbiota intestinal com doenças como Alzheimer e Parkinson. Mudanças na microbiota intestinal podem ser desencadeadas por dieta, antibióticos e estresse, e essas mudanças podem levar a problemas de saúde, incluindo questões no intestino, metabolismo e no cérebro. Recentemente, o microbioma intestinal ganhou atenção como um possível indicador de doenças e um fator que poderia influenciar doenças neurodegenerativas.

Alguns estudos em animais mostraram que tratar com antibióticos ou mudar as bactérias intestinais pode impactar o desenvolvimento da doença. Pesquisadores até sugerem que proteínas da microbiota intestinal podem incentivar o aglomeramento de proteínas do hospedeiro. Por exemplo, uma proteína da E. coli pode acelerar o aglomeramento de uma proteína ligada ao Parkinson em camundongos.

Para descobrir se existem outras proteínas bacterianas que podem afetar o aglomeramento de proteínas em humanos, os pesquisadores realizaram uma análise computacional. Eles descobriram que uma grande porcentagem das espécies no microbioma intestinal tem sequências que se assemelham a estruturas semelhantes a príons. Seus testes em laboratório confirmaram que essas proteínas podem formar aglomerados e causar problemas de memória em um modelo de verme pequeno. No geral, suas descobertas iluminam a conexão complexa entre a microbiota intestinal e as doenças neurodegenerativas, acrescentando ao conhecimento necessário para futuros tratamentos e estratégias de prevenção.

#Triagem de Sequências Semelhantes a Príons na Microbiota Intestinal

Estudos anteriores sugeriram que apenas uma fração mínima de proteínas em bactérias tem sequências semelhantes a príons. Para aprofundar, os pesquisadores queriam observar a presença delas na microbiota intestinal. Eles examinaram material genético de um grande projeto de microbioma humano usando três métodos focados na identificação de sequências com potencial semelhante a príons.

Usando esses métodos, eles identificaram um número significativo de sequências que poderiam agir como príons. Dentre um grande número de entradas únicas, encontraram várias centenas de sequências que atendiam aos seus critérios para serem consideradas semelhantes a príons. Isso sugere que uma parte significativa da microbiota intestinal pode produzir proteínas com características semelhantes a príons.

Essas descobertas são importantes porque mostram que a microbiota intestinal poderia servir como uma fonte de proteínas semelhantes a príons com a capacidade de se transmitir de um organismo para outro. Os pesquisadores também notaram que muitas das sequências identificadas eram de proteínas desconhecidas, indicando que pode haver muitos papéis não descobertos para essas proteínas dentro do intestino.

Além disso, eles categorizaram as sequências semelhantes a príons identificadas com base em suas funções. Muitas dessas proteínas estavam ligadas a estruturas de membrana e processos de transporte que ajudam as bactérias a interagir com seu ambiente. Isso significa que proteínas semelhantes a príons poderiam desempenhar um papel em como as bactérias e as células do hospedeiro se conectam. Algumas dessas proteínas também podem contribuir para como as proteínas no corpo humano se agregam, o que pode ser importante no desenvolvimento de doenças.

#Espécies Microbianas Intestinais Codificando Sequências Semelhantes a Príons

Os pesquisadores olharam de perto as bactérias intestinais específicas que contêm essas sequências semelhantes a príons. Eles descobriram que a maioria dessas sequências vem de bactérias ligadas a condições como a doença de Alzheimer. Especificamente, um grupo de bactérias chamado Campylobacter foi particularmente abundante nas sequências identificadas. Algumas dessas bactérias, como Helicobacter pylori, são conhecidas por causar problemas estomacais em uma grande parte da população humana. Curiosamente, muitas pessoas com Alzheimer também tiveram infecções por essa bactéria, insinuando uma possível conexão.

Outro grupo, Bacillota, também foi identificado como tendo um número notável de sequências semelhantes a príons. Esse grupo inclui várias bactérias conhecidas que foram estudadas em relação à saúde intestinal. Além disso, uma parte significativa dessas sequências pertencia ao grupo Bacteroidetes, que está comumente presente no intestino humano. Alguns estudos sugerem que mudanças nessas bactérias podem estar ligadas à doença de Alzheimer.

A análise revelou que nem todas as bactérias intestinais têm essas sequências semelhantes a príons. Notavelmente, um grupo comum de bactérias associado a uma função intestinal saudável não tinha sequências semelhantes a príons identificadas, o que pode ser significativo para entender as diferenças na saúde intestinal entre os indivíduos.

#Explorando Candidatos Semelhantes a Príons Dentro da Microbiota Intestinal

Depois de identificar potenciais proteínas semelhantes a príons no microbioma intestinal, os pesquisadores selecionaram um grupo de 10 candidatos para testes adicionais. Eles focaram em proteínas que mostraram uma forte probabilidade de formar agregados, que são grupos de proteínas que podem levar a doenças.

Os pesquisadores usaram várias técnicas para confirmar que essas proteínas selecionadas poderiam agregar. Eles também examinaram como essas proteínas interagem com proteínas humanas, especificamente observando sua influência no aglomeramento da amiloide-beta, uma proteína ligada à doença de Alzheimer. Eles descobriram que a maioria dos peptídeos acelerou o processo de aglomeramento, enquanto um peptídeo o desacelerou. Isso sugere que a presença dessas proteínas semelhantes a príons no intestino poderia influenciar o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.

Além disso, eles investigaram se esses peptídeos poderiam afetar células derivadas de neurônios. Eles descobriram que alguns dos peptídeos podiam reduzir a viabilidade celular e induzir estresse oxidativo nessas células, que são fatores conhecidos em doenças neurodegenerativas. Isso sugere que o microbioma intestinal pode contribuir para danos neuronais através dessas proteínas semelhantes a príons.

Para confirmar suas hipóteses, os pesquisadores testaram se as proteínas formadoras de amiloide poderiam se propagar em organismos vivos. Eles usaram levedura, um modelo comum, para observar como as proteínas afetavam o comportamento de aglomeramento. As leveduras que expressavam essas proteínas mostraram propriedades semelhantes às proteínas priónicas, indicando que poderiam replicar esses efeitos em um sistema vivo.

#Agregação em Sistemas Baseados em Bactérias

Os pesquisadores também testaram a capacidade das proteínas identificadas de formar agregados em um contexto bacteriano. Eles usaram uma cepa específica de E. coli projetada para estudar aglomeramento de proteínas. Essa abordagem permitiu que eles vissem como o ambiente bacteriano influencia o comportamento dessas proteínas.

Descobriram que a maioria das bactérias expressando as proteínas realmente formou agregados, confirmando que essas proteínas podem se comportar de maneira semelhante a proteínas priónicas em um sistema bacteriano. A formação desses agregados era visivelmente aparente em meios de cultivo específicos projetados para destacar essa propriedade.

#Efeitos Cognitivos em C. Elegans

Para determinar se esses agregados bacterianos poderiam influenciar funções cognitivas, os pesquisadores alimentaram cepas de C. elegans, um pequeno verme usado como organismo modelo, com E. coli contendo as proteínas. Eles realizaram testes de aprendizado e memória para ver se a presença dos agregados afetava as habilidades dos vermes de aprender e lembrar.

Os resultados mostraram que os vermes alimentados com E. coli contendo as proteínas apresentaram déficits de memória notáveis em comparação com aqueles alimentados com bactérias que não produziam agregados. Isso sugere que os agregados formados por essas proteínas podem de fato impactar funções cognitivas.

Os vermes mostraram uma correlação entre suas habilidades de memória e o número de grânulos intestinais observados. Um maior número de grânulos intestinais indicava mais estresse e poderia sugerir uma relação entre como esses agregados interferem nas funções cognitivas dos vermes.

#Conclusão

Essa pesquisa destaca o potencial papel da microbiota intestinal nas doenças neurodegenerativas. Sugere que certas proteínas produzidas por bactérias intestinais podem agir como prions, afetando como as proteínas no corpo humano se agregam e levando a danos celulares. O uso de C. elegans como modelo mostrou que a ingestão dessas proteínas pode impactar o funcionamento cognitivo.

Essas descobertas abrem novas avenidas para entender como a saúde intestinal pode influenciar a saúde do cérebro, enfatizando as interações complexas entre o microbioma intestinal e a saúde humana. Mais pesquisas poderiam levar a novas estratégias para prevenir ou tratar doenças neurodegenerativas, visando essas proteínas derivadas do intestino e seus efeitos no cérebro.