Novas Descobertas sobre a Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada
Pesquisas mostram a relação entre HFpEF, inflamação e HIV.
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Índice
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) é um tipo de insuficiência cardíaca onde o coração bombeia o sangue direitinho, mas tem dificuldade de relaxar. Esse problema tá ligado a uma parada chamada Disfunção Diastólica, que significa que as câmaras do coração não se enchem de sangue como deveriam. Nos ecocardiogramas, dá pra ver que mais da metade do sangue no ventrículo esquerdo do coração é bombeado a cada batida, mas o músculo cardíaco fica mais rígido e não relaxa como deveria. Mesmo pra galera que não apresenta sintomas, ter disfunção diastólica tá associado a um risco maior de morte.
Causas da Disfunção Diastólica
A principal razão por trás da disfunção diastólica na ICFEP é a rigidez aumentada no ventrículo esquerdo do coração. Pessoas com ICFEP frequentemente têm outros problemas de saúde, como obesidade, pressão alta, problemas nos rins e diabetes, que geralmente pioram com a idade. Os pesquisadores acreditam que essas condições podem levar a um aumento da inflamação pelo corpo todo, o que pode causar mudanças no músculo cardíaco, incluindo cicatrização.
Opções de Tratamento para ICFEP
Não tem muita opção de tratamento eficaz para ICFEP. Enquanto a doença tá ficando mais comum, especialmente entre quem tem HIV, a maioria dos tratamentos atuais foca em aliviar os sintomas e gerenciar outros problemas de saúde. Tem alguns remédios, como betabloqueadores e inibidores da ECA, que funcionam bem pra outro tipo de insuficiência cardíaca chamada insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), mas não mostram os mesmos benefícios pra ICFEP. Mesmo assim, os médicos podem ainda receitar esses remédios pra pacientes com ICFEP.
Os únicos medicamentos que mostraram benefícios reais em estudos são os antagonistas do receptor de mineralocorticoides (tipo espironolactona) e inibidores do co-transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2) (tipo empagliflozina).
ICFEP em Pessoas Vivendo com HIV
Pessoas vivendo com HIV (PVHIV) costumam ter uma taxa mais alta de ICFEP em comparação aos que não estão infectados. Pesquisas descobriram que o ventrículo esquerdo do coração é muitas vezes maior e mais rígido em PVHIV com ICFEP. Isso tá relacionado a quão fraco é o sistema imunológico e há quanto tempo a pessoa tá sem tratamento para HIV. Estudos tentaram descobrir por que a ICFEP é mais comum nesses pacientes. Por exemplo, quando deram uma proteína do HIV pra ratos, eles mostraram sintomas de disfunção diastólica.
Infecções crônicas por HIV levam a níveis mais altos de certos marcadores inflamatórios no corpo, que não voltam ao normal mesmo com tratamento. Essa inflamação contínua pode afetar o músculo cardíaco e causar problemas de relaxamento.
Citoquinas Inflamatórias na ICFEP
O Papel dasCitoquinas são proteínas pequenas que podem influenciar como as células se comportam, e em pessoas com HIV, esses proteínas podem estar em níveis altos. Por exemplo, uma citoquina, o TNF-α, pode causar problemas nas células do músculo cardíaco que podem levar a um relaxamento prejudicado. Outra proteína, IFN-γ, tem efeitos semelhantes.
Em estudos de laboratório, os pesquisadores descobriram que tratar células cardíacas de células-tronco humanas com essas citoquinas dificultou o relaxamento das células após a contração. Curiosamente, certos tratamentos antioxidantes poderiam ajudar a reverter alguns dos problemas de relaxamento causados por essas citoquinas.
Testando os Efeitos de Diferentes Medicamentos
Depois de ver como as citoquinas inflamatórias afetam as células cardíacas, os pesquisadores queriam saber se certos medicamentos poderiam ajudar. Eles testaram vários remédios antirretrovirais usados pra tratar HIV, incluindo tenofovir, darunavir, raltegravir e emtricitabina, pra ver se melhoravam a função cardíaca. Impressionante, esses remédios realmente ajudaram a reverter alguns dos problemas de relaxamento nas células cardíacas.
Além disso, os pesquisadores também olharam pra outros remédios que poderiam ajudar na insuficiência cardíaca. Eles testaram um remédio oral chamado riociguat, uma classe de medicamentos chamada inibidores da PDE-5, e Inibidores de SGLT2 como dapagliflozina. Enquanto a maioria desses outros remédios não mostraram melhorias, a dapagliflozina foi eficaz em ajudar as células cardíacas a relaxarem melhor após a exposição a marcadores inflamatórios.
Explorando Soro de Pacientes com HIV
Pra descobrir como condições da vida real afetam a função cardíaca, os pesquisadores queriam ver se o soro sanguíneo de pacientes com HIV e evidência de disfunção diastólica levaria a problemas semelhantes nas células cardíacas. Eles testaram soro de pacientes que estavam estáveis no tratamento do HIV e não encontraram mudanças significativas na função celular após o tratamento. Isso pode ser devido a muitos fatores: o soro pode não ter níveis altos o suficiente de marcadores inflamatórios ou pode conter outras substâncias que contrabalançam os efeitos.
Direções Futuras
ICFEP tá ficando mais comum, e a inflamação é uma causa provável. Embora existam muitos tratamentos, ainda tem muito trabalho a ser feito pra descobrir como estudar e tratar melhor essa condição. Usar células cardíacas derivadas de células-tronco humanas oferece uma nova forma de investigar o problema.
Os pesquisadores podem testar como diferentes tratamentos afetam o relaxamento nas células cardíacas causado pela inflamação contínua. Isso abre a porta pra uma melhor compreensão e direcionamento dos tratamentos pra ICFEP causada por condições crônicas como a infecção pelo HIV.
Conclusão
Os achados dessa pesquisa trazem novas ideias sobre como a ICFEP se desenvolve e como pode ser tratada. Estudando como as citoquinas inflamatórias afetam a função celular do coração, os pesquisadores podem ganhar uma compreensão importante da doença. Tratamentos que visam a inflamação, como os inibidores de SGLT2, podem oferecer novas opções pra ajudar pacientes com ICFEP, especialmente aqueles vivendo com HIV.
De modo geral, essa abordagem pra estudar a função cardíaca e os efeitos dos medicamentos no nível celular pode levar a avanços importantes no enfrentamento da ICFEP, dando esperança pra quem enfrenta essa condição desafiadora. Pesquisas futuras serão essenciais pra continuar explorando como combater essa crescente questão de saúde de forma eficaz.
Título: Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes to study inflammation-induced diastolic dysfunction
Resumo: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is commonly found in persons living with HIV (PLWH) even when antiretroviral therapy (ART) suppresses HIV viremia. However, studying this condition has been challenging because an appropriate animal model is not available. In this paper, we studied calcium transient in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) in culture to simulate the cardiomyocyte relaxation defect noted in of PLWH and HFpEF and to assess whether various drugs have an effect. We show that treatment of hiPSC-CMs with inflammatory cytokines (such as interferon-{gamma} or TNF-) impair their Ca2+ uptake into sarcoplasmic reticulum and that SGLT2 inhibitors, clinically proven as effective for HFpEF, reverse this effect. Additionally, treatment with mitochondrial antioxidants (like mito-Tempo) and certain antiretrovirals resulted in the reversal of the effects of these cytokines on calcium transient. Finally, incubation of hiPSC-CMs with serum from HIV patients with and without diastolic dysfunction did not alter their Ca2+-decay time, indicating that the exposure to the serum of these patients is not sufficient to induce the decrease in Ca2+ uptake in vitro. Together, our results indicate that hiPSC-CMs can be used as a model to study molecular mechanisms of inflammation-mediated abnormal cardiomyocyte relaxation and screen for potential new interventions.
Autores: Hossein Ardehali, Y. Tatekoshi, C. Chen, J. S. Shapiro, H.-C. Chang, M. Blancard, D. Lyra-Leite, P. W. Burridge, M. Feinstein, R. D'Aquila, P. Hsue
Última atualização: 2024-06-24 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.17.575991
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.17.575991.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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