Células-tronco e reforços na saúde gastrointestinal

O trato gastrointestinal (GI) é super importante pro nosso corpo. Ele é responsável por digerir a comida, absorver nutrientes e proteger contra microrganismos nocivos. Esse sistema complexo tem muitos tipos diferentes de células, cada uma com sua função específica. Dentre essas células, os enterócitos representam cerca de 90%, absorvendo nutrientes e água de forma eficaz. As células caliciformes produzem muco pra lubrificação, enquanto as células enteroendócrinas liberam hormônios que ajudam a regular o apetite e a digestão. As células tuft respondem a vários sinais, como infecções e baixos níveis de oxigênio. Na base do intestino delgado, tem Células-tronco que substituem continuamente as células perdidas.

#Células-tronco no Trato GI

As células-tronco no epitélio GI são essenciais pra manter o revestimento dos intestinos. Existem dois tipos principais de células-tronco. Um tipo é chamado de células colunares da base críptica (CBC) que expressam Lgr5, que se dividem ativamente. O outro tipo, conhecido como células "+4" que expressam Bmi, se divide mais devagar. O interessante é que essas células podem mudar sua função pra apoiar a regeneração. No intestino delgado, as células-tronco geram células transitórias amplificadoras, que se dividem e se desenvolvem em vários tipos de células enquanto sobem em direção à superfície.

As células de Paneth, também encontradas na base do intestino delgado, são cruciais pra proteger o corpo contra micróbios. Elas liberam substâncias antimicrobianas e ajudam a manter o equilíbrio do ambiente intestinal secretando sinais que suportam a saúde das células-tronco.

#Regulação do Comportamento das Células Crípticas

O comportamento das células nas criptas intestinais é controlado por vários sinais. Um dos caminhos de sinalização mais importantes se chama Wnt/β-Catenina. Esse caminho ajuda a manter o equilíbrio entre crescimento e diferenciação celular. Quando os ligantes Wnt se ligam aos seus receptores, uma proteína chamada β-catenina se acumula e vai pro núcleo da célula. Lá, ela trabalha com outras proteínas pra ativar um conjunto de genes-alvo envolvidos no crescimento e divisão celular. Quando a sinalização Wnt está baixa, pode levar a menos células-tronco e envelhecimento mais rápido do revestimento intestinal.

Conforme as pessoas envelhecem, os sinais de Wnt podem diminuir, resultando em um crescimento celular mais lento e menos células-tronco. Além disso, esse caminho é essencial para o funcionamento adequado das células de Paneth e outras células secretoras. Um desequilíbrio nessa sinalização pode resultar na perda de células-tronco e na redução da função intestinal.

#Sinalização Wnt e Câncer

A ativação anormal da via Wnt está ligada a vários tipos de câncer, especialmente Câncer Colorretal. Um fator importante é a mutação em um gene chamado APC, que normalmente controla a β-catenina. Quando o APC é mutado, os níveis de β-catenina podem subir, levando a um crescimento celular descontrolado e câncer. Surpreendentemente, não existem muitas terapias direcionadas que atingem especificamente esse caminho no tratamento do câncer, apesar de sua importância no desenvolvimento do câncer colorretal.

Os pesquisadores estão interessados na atividade transcricional da β-catenina e sua regulação no câncer. Entender esses processos pode ajudar a desenvolver novos tratamentos para câncer colorretal.

#Aumentadores e Regulação Gênica

Os aumentadores são elementos de DNA que ajudam a regular a expressão de genes durante o desenvolvimento. Aumentadores ativos geralmente estão associados a proteínas específicas chamadas fatores de transcrição e são marcados por mudanças químicas particulares no DNA. Mudanças nessas regiões de aumentadores podem levar à desregulação da expressão gênica, potencialmente causando problemas de desenvolvimento ou câncer.

Embora muitos possíveis aumentadores tenham sido identificados, apenas alguns foram estudados funcionalmente. A função adequada de genes importantes em vários tipos de células é frequentemente controlada por esses aumentadores.

#Identificando um Novo Aumentador

Os pesquisadores encontraram um novo aumentador para o gene Ctnnb1, que codifica a β-catenina. Este aumentador, chamado ieCtnnb1, é ativo no intestino delgado e grosso. Quando removido, esse aumentador desacelera a renovação das células intestinais, afetando tanto condições normais quanto cancerosas. Nos humanos, existe uma variante na região ieCTNNB1 que se correlaciona com os níveis de expressão da β-catenina nos intestinos. A atividade do ieCTNNB1 é maior em tecidos de câncer colorretal em comparação com tecidos normais e está relacionada à expressão da β-catenina.

#Experimentos com o Aumentador

Pra estudar os efeitos do aumentador ieCtnnb1, os cientistas criaram camundongos que expressavam um gene repórter controlado por esse aumentador. Esses camundongos mostraram que ieCtnnb1 é mais ativo na base das criptas intestinais do intestino delgado e em todo o intestino grosso. A perda desse aumentador foi observada desacelerando a renovação das células intestinais em condições normais e cancerosas.

Usando várias técnicas, os pesquisadores confirmaram que esse aumentador é importante pra transcrição da β-catenina nas células intestinais. Quando eles eliminaram o aumentador ieCtnnb1, houve uma queda significativa nos níveis de β-catenina nas criptas do intestino delgado e grosso.

#Impacto da Perda do ieCtnnb1

A ausência do ieCtnnb1 afeta a saúde geral do revestimento intestinal. Isso leva a uma diminuição das células de Paneth, que são importantes pra defesa contra patógenos. Além disso, prejudica a proliferação das células progenitoras, afetando a função geral do epitélio intestinal. A expressão de genes importantes para funções secretoras também é reduzida, enquanto aqueles relacionados a funções de células absortivas tendem a aumentar.

#Desenvolvimento Tumoral em Camundongos

Pra estudar se a perda do ieCtnnb1 afeta o desenvolvimento de câncer, os pesquisadores cruzaram camundongos sem ieCtnnb1 com uma linhagem conhecida por desenvolver tumores intestinais espontaneamente. Os camundongos resultantes tiveram um tempo de sobrevivência maior e mostraram menos tumores em comparação com o grupo controle. Além disso, os tumores que se desenvolveram nesses camundongos se pareciam mais com o tecido intestinal normal.

#Implicações para Humanos

Os pesquisadores tentaram ver se humanos também têm um aumentador semelhante pro gene CTNNB1. Eles descobriram uma região associada a cromatina aberta e marcadores específicos, semelhante à versão do camundongo. Eles criaram camundongos repórter pra testar se essa região controlava a expressão gênica. Esses experimentos apoiaram que o ieCTNNB1 humano controla a expressão no epitélio intestinal.

#Efeito do CRC na Atividade do Aumentador

Em pacientes com câncer colorretal, os pesquisadores analisaram a atividade do aumentador humano. Eles observaram que o aumentador era mais ativo em tecidos cancerosos comparados a tecidos normais, indicando uma relação entre a atividade do aumentador e a formação de tumores. Essa relação poderia ajudar a desenvolver terapias que visem esse aumentador no tratamento do câncer colorretal.

#Fatores que Regulam a Atividade do Aumentador

Pra entender como a atividade do aumentador é mantida, os pesquisadores procuraram proteínas que se ligam aos aumentadores ieCtnnb1 e ieCTNNB1. Eles descobriram que duas proteínas importantes, HNF4α e CREB1, eram significativas pra atividade desses aumentadores. Experimentos de redução mostraram que diminuir esses fatores poderia diminuir a transcrição da β-catenina.

#Conclusão

O trato gastrointestinal tem um sistema complexo de células que precisam trabalhar juntas de forma eficiente. As células-tronco na base das criptas intestinais renovam continuamente o revestimento. A via de sinalização Wnt/β-catenina desempenha um papel vital na manutenção desse equilíbrio e na regulação do crescimento celular. Descobrir novos aumentadores como o ieCtnnb1 fornece uma visão sobre como a expressão gênica é controlada nos intestinos.

A interação desses aumentadores com fatores de transcrição como HNF4α e CREB1 abre novas possibilidades pra entender como os padrões de expressão contribuem tanto pra saúde quanto pra doença, especialmente no câncer. Estudos futuros vão ser cruciais pra revelar mais sobre como esses sistemas operam e como podem ser alvo de terapias no câncer colorretal e outras doenças.