SIRT2: Um Regulador Chave da Produção de Gordura

O metabolismo celular é o processo pelo qual nossos corpos transformam comida em energia e material para crescer e se manter. Esse processo é influenciado por várias coisas, como o que comemos, nossos níveis de estresse e nossa genética. Quando essas coisas não são bem controladas, podem causar problemas sérios de saúde, incluindo doenças como câncer, diabetes e obesidade.

Uma parte importante do metabolismo é um processo chamado lipogênese de novo (DNL), que é como nossos corpos fazem gorduras a partir de outras fontes. A DNL é fundamental em condições como doença hepática gordurosa não alcoólica e obesidade. Ela também pode piorar em casos de câncer. Por isso, é super importante entender mais sobre a DNL e como ela é controlada.

#Principais Jogadores na Produção de Gordura

No centro da DNL tá uma molécula conhecida como acetil coenzima A (acetil-CoA). Essa molécula é essencial para a produção de ácidos graxos, que são os blocos de construção das gorduras. Nossas células produzem acetil-CoA de duas maneiras principais.

O primeiro método envolve uma enzima chamada ATP citrato liase (ACLY), que transforma citrato (um produto gerado no processo de produção de energia) em acetil-CoA. O segundo método utiliza outra enzima chamada acetil-CoA sintetase 2 (ACSS2), que combina acetato (um nutriente simples) com CoA para criar acetil-CoA. Curiosamente, o acetato não é normalmente usado como energia nas nossas células, mas sua absorção pode aumentar durante condições de estresse, como quando falta oxigênio ou nutrientes. Nas células cancerosas, a ACSS2 permite que essas células sobrevivam usando acetato como fonte de energia quando elas não conseguem acessar outros nutrientes.

Pesquisas mostraram que os níveis de ACSS2 aumentam em diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de mama e de fígado. Estudos também sugerem que a ACSS2 pode contribuir para a progressão do acúmulo de gordura no fígado. Em experimentos com camundongos obesos por dieta, aqueles que não tinham ACSS2 apresentaram menor peso corporal e níveis de gordura. Isso destaca a importância da ACSS2 no metabolismo e sugere que mais investigação é necessária sobre como ela funciona.

#O Papel da Acetilação de Lisina

A acetilação de lisina surgiu como uma maneira importante de regular processos metabólicos. Essa modificação altera e afeta como as enzimas metabólicas funcionam. A maior parte da acetilação que ocorre nas nossas células é feita por um grupo de enzimas conhecidas como acetiltransferases, enquanto os detalhes de como a acetilação ocorre nas mitocôndrias ainda não são bem compreendidos. Importante lembrar que esse tipo de modificação é reversível; outras enzimas podem remover os grupos acetil.

Uma descoberta significativa é que a atividade da ACSS2 pode ser afetada pela acetilação de lisina. Especificamente, a acetilação de um determinado resíduo de lisina na ACSS2 pode inibir sua função, enquanto a remoção desse grupo acetil pode restaurar sua atividade. Neste estudo, descobriram que a SIRT2, uma enzima específica desacetilase, desempenha um papel crítico na desacetilação da ACSS2, especialmente quando há falta de nutrientes.

#Efeito da SIRT2 na Função da ACSS2

Os pesquisadores queriam ver se a SIRT2 poderia regular a ACSS2. Eles testaram isso adicionando SIRT2 junto com ACSS2 em culturas celulares. Os resultados mostraram que a SIRT2 diminuiu a acetilação da ACSS2, indicando que a SIRT2 realmente consegue desacetilar a ACSS2.

Experimentos adicionais exploraram como a SIRT2 regula a ACSS2 em condições de escassez de nutrientes. Quando eles reduziram a SIRT2 em células sob estresse nutricional, a acetilação da ACSS2 aumentou. Isso sugeriu que a SIRT2 está ativa e é necessária para desacetilar a ACSS2 em tempos de falta de nutrientes.

Os pesquisadores então se concentraram em tipos específicos de estresse nutricional. Eles descobriram que em condições de privação de aminoácidos (quando faltam certos blocos de proteína), a SIRT2 foi particularmente eficaz em desacetilar a ACSS2. Em contraste, isso não aconteceu sob a falta de glicose, mostrando que a SIRT2 responde especificamente à falta de aminoácidos.

#Como a Desacetilação Afeta a Estabilidade da ACSS2

Os pesquisadores investigaram mais sobre como a SIRT2 afeta a estabilidade e a função da ACSS2. Normalmente, quando a SIRT2 está desacetilando a ACSS2 durante períodos de estresse nutricional, os níveis de ACSS2 caem. No entanto, a redução da SIRT2 levou a um aumento nos níveis de ACSS2, apoiando a ideia de que a SIRT2 promove a degradação da ACSS2.

Para entender como isso funciona, a equipe tratou células com substâncias que impedem a produção de proteínas. Em condições com aminoácidos limitados, os níveis de ACSS2 eram menos estáveis em comparação com quando havia comida suficiente. Quando a SIRT2 foi reduzida nesses momentos, a ACSS2 se manteve mais estável. Isso enfatiza que a SIRT2 acelera a degradação da ACSS2 quando os aminoácidos estão baixos.

#Ubiquitação e Degradação da ACSS2

Investigações adicionais se concentraram em como a acetilação afeta a degradação da ACSS2. Os resultados indicaram que enquanto os níveis de ACSS2 aumentavam quando a SIRT2 era reduzida, isso não se devia a mudanças na quantidade de ACSS2 feita, mas sim na quantidade que estava sendo quebrada.

Experimentos mostraram que a ACSS2 é principalmente decomposta através da via do proteassoma, um sistema responsável por degradar proteínas desnecessárias. A equipe descobriu que quando a SIRT2 era reduzida, a ACSS2 estava menos ubiquitinada. Ubiquitação é uma forma que as células usam para marcar proteínas para degradação, então uma diminuição nesse processo indica que a SIRT2 é crucial para a degradação da ACSS2.

#K271: Um Resíduo Crítico na ACSS2

Os pesquisadores queriam identificar a parte exata da ACSS2 que a SIRT2 modifica. Eles identificaram especificamente que a lisina 271 (K271) é onde a SIRT2 se liga e remove grupos acetil. Essa modificação direcionada desempenha um papel em determinar se a ACSS2 é degradada.

Através de vários experimentos, ficou claro que quando a SIRT2 está ativa, ela ajuda a expor o K271 para ubiquitação. Como resultado, a ACSS2 é marcada para degradação. Por outro lado, quando o K271 está acetilado, a ACSS2 permanece estável e não é degradada, permitindo que cumpra sua função na produção de gordura.

#Implicações para a Lipogênese de Novo

A função da ACSS2 está intimamente relacionada à DNL, o processo de criação de gorduras. Quando os pesquisadores investigaram como a regulação da ACSS2 impacta a criação de gordura, descobriram que controlar os níveis de ACSS2 influencia diretamente a lipogênese.

Ao reduzir a ACSS2 em células específicas e reintroduzir a forma normal ou a forma mutante K271R da ACSS2, eles observaram mudanças no acúmulo de lipídios. Os experimentos mostraram que a mutante K271R da ACSS2 levou a um aumento no armazenamento de gordura em comparação com a versão normal, o que sugere que a ACSS2 estável promove a produção de gordura.

Quando os cientistas usaram um inibidor da SIRT2, perceberam que o acúmulo de lipídios aumentou em células que expressavam a ACSS2 normal. No entanto, esse aumento no armazenamento de gordura não aconteceu em células com a mutante K271R, indicando que a regulação da ACSS2 pela SIRT2 é crucial no controle da produção de gordura.

#Conclusão: O Papel da SIRT2 no Metabolismo

Essa pesquisa ilumina como a SIRT2 regula a ACSS2 e sua função na produção de gordura, especialmente em tempos de limitação nutricional. As descobertas indicam que a ação da SIRT2-removendo grupos acetil do K271-pode desencadear a degradação da ACSS2, que por sua vez reduz a produção de gordura através da DNL.

Esse mecanismo oferece insights sobre como o corpo gerencia seus recursos e pode ajudar a endereçar questões relacionadas a distúrbios metabólicos, como obesidade e doença hepática gordurosa. Encontrar formas de aumentar a atividade da SIRT2 pode abrir oportunidades para criar novos tratamentos para essas preocupações de saúde ligadas à desregulação na produção de gordura.