O Papel do Estrogênio no Alzheimer: Novas Descobertas

Estudos recentes mostraram que um hormônio feminino chamado estrogênio pode proteger o cérebro. Essa proteção parece desaparecer após a menopausa, o que pode explicar por que as mulheres têm mais chances de desenvolver a doença de Alzheimer (DA). Os pesquisadores descobriram que a remoção dos ovários, um procedimento que leva à menopausa, pode ser um fator de risco para demência. No entanto, como todas as mulheres mais velhas passam pela menopausa, mas nem todas desenvolvem demência, outros fatores também devem influenciar quando os níveis de estrogênio caem.

Existem três tipos de receptores de estrogênio no cérebro: ERα, ERβ e GPER1. O ERα é encontrado principalmente em partes do cérebro que controlam a reprodução. As funções do GPER1 e do ERβ não estão totalmente claras, mas os três receptores estão localizados em áreas ligadas à memória e aprendizado, como o córtex e o hipocampo. Algumas pesquisas sugeriram que o ERβ pode ser um bom alvo para novos tratamentos, já que ativá-lo não parece causar efeitos colaterais negativos como o ERα. No caso do Alzheimer, o ERβ pode ajudar a proteger o cérebro e manter os neurônios vivos. No entanto, resultados diferentes em estudos geraram incertezas sobre o papel exato do ERβ nas diferenças de gênero relacionadas ao Alzheimer.

Este estudo foca no papel do ERβ em reduzir a acumulação de placas de Amiloide em um modelo especial de camundongo que representa a doença de Alzheimer. Usamos um medicamento específico conhecido como LY500307, que ativa seletivamente o ERβ, para ver se poderia ajudar. Esse medicamento já está sendo testado para tratar depressão em mulheres passando pela menopausa, tornando-o uma escolha relevante para pesquisa nesse contexto. Nossos achados mostram que o LY500307 protege contra a acumulação de placas de amiloide no cérebro e ajuda a prevenir a queda da memória em camundongos machos e fêmeas. Embora o medicamento não tenha mudado o processamento de uma proteína chamada App, que está envolvida na formação de placas, ele reduziu o número de células imunes ativadas no cérebro, particularmente em camundongos machos. Além disso, descobrimos que a remoção do estrogênio por meio de cirurgia minimiza os efeitos sobre a acumulação de amiloide em camundongos fêmeas.

#Animais e Tratamentos

O estudo usou um tipo específico de camundongo geneticamente modificado conhecido como APPNL-G-F, que imita a doença de Alzheimer humana. Quando os camundongos atingiram uma certa idade, as fêmeas passaram por cirurgia para remover os ovários ou receber uma operação simulada. Camundongos de ambos os sexos receberam o medicamento LY500307 ou um placebo, que não continha o ingrediente ativo. O tratamento durou 7 dias, seguido de um período de descanso de 7 dias para evitar interferências nos efeitos do medicamento. Após o tratamento, os camundongos foram submetidos a testes de comportamento e depois sacrificados para examinar seus cérebros.

#Testes Comportamentais

Para avaliar os efeitos dos tratamentos na memória, vários testes foram realizados. Um teste envolveu colocar os camundongos em uma câmara onde eles podiam aprender a associar um som e um leve choque elétrico a uma resposta de medo. Os pesquisadores observaram quanto tempo os camundongos congelaram em resposta a esses sinais, indicando sua recordação de memória. Outro teste usou uma configuração de labirinto em Y para medir a memória espacial. Isso envolveu colocar o camundongo em um labirinto com três braços, e os pesquisadores registraram com que frequência os camundongos exploraram novos braços em vez de voltar para os já visitados.

#Análise do Cérebro

Após os testes comportamentais, os pesquisadores examinaram os tecidos cerebrais. Eles usaram várias técnicas para observar a presença de placas de amiloide e avaliar a atividade das células cerebrais. Isso envolveu coloração de seções do cérebro com corantes específicos e examiná-las sob um microscópio. O número e o tamanho das placas de amiloide foram quantificados, junto com marcadores indicando Inflamação e atividade de células imunes.

#Efeitos do LY500307 na Patologia do Amiloide

O estudo mostrou que o tratamento com LY500307 levou a menos e menores placas de amiloide nos cérebros de camundongos machos e fêmeas. No contexto de sua saúde geral, esses resultados indicaram que o tratamento reduziu formas tóxicas da proteína beta-amiloide, que forma essas placas. Curiosamente, a cirurgia para remover os ovários não levou a um aumento significativo nos níveis de placas, sugerindo que o estrogênio pode não ser o único fator em relação à patologia do amiloide.

#Impacto no Processamento da APP

Para entender como o LY500307 afetou os níveis de amiloide, os pesquisadores investigaram se ele influenciava o processamento de outra proteína chamada APP. A análise revelou que não houve mudanças significativas nos níveis de APP completo devido ao tratamento, sugerindo que a ativação do ERβ pode não alterar diretamente como essa proteína é processada. Essa descoberta indica a possibilidade de que o ERβ possa ajudar a remover amiloide em vez de alterar seu processo de formação.

#A Influência do ERβ nas Células Cerebrais

Astrocitos e microglia são tipos de células no cérebro que ajudam a gerenciar a acumulação de amiloide, além de apoiar a saúde cerebral. O estudo investigou como o tratamento com ERβ afetou essas células. Os pesquisadores descobriram que o LY500307 não mudou drasticamente o número de astrócitos em camundongos machos ou fêmeas. No entanto, em camundongos machos, houve uma redução notável no número de microglia ativadas, que são células imunes que podem contribuir para a inflamação. Em contraste, as mudanças observadas em camundongos fêmeas foram menos pronunciadas.

#Resposta Imune e Inflamação

A pesquisa também analisou vários marcadores inflamatórios no cérebro, que são cruciais para entender como o sistema imunológico reage às placas de amiloide. Os resultados indicaram que o tratamento com LY500307 reduziu os níveis de várias substâncias pró-inflamatórias, levando a suspeitas de que o ERβ poderia ajudar a reduzir a hiper-inflamação associada à patologia do amiloide.

Curiosamente, a perda de estrogênio por meio da remoção dos ovários foi ligada a mudanças em marcadores inflamatórios, particularmente em camundongos fêmeas, destacando a complexidade de como o estrogênio impacta a saúde do cérebro e as respostas imunológicas.

#Função da Microglia e Fagocitose

Para analisar os efeitos diretos do ERβ na função da microglia, a equipe de pesquisa examinou como as células microgliais reagiram aos tratamentos. Em experimentos utilizando culturas primárias de microglia de camundongos machos e fêmeas, respostas diferentes foram observadas. A perda do ERβ levou à diminuição da capacidade das microglia machas de engolir amiloide, enquanto as microglia fêmeas exibiram respostas variadas com base nos tratamentos.

No geral, essas diferenças enfatizam a influência do sexo sobre como as células imunes do cérebro respondem à sinalização do estrogênio.

#Conclusão

O estudo melhora a compreensão de como o estrogênio e seus receptores, especificamente o ERβ, podem proteger contra a doença de Alzheimer, ao mesmo tempo em que destaca as diferenças nos efeitos entre os cérebros masculino e feminino. O ERβ parecia fornecer benefícios neuroprotetores principalmente por meio da redução na formação de placas de amiloide e alterações na resposta imune. No entanto, a remoção dos ovários sugere que, embora haja efeitos dos níveis de estrogênio, também existem outros mecanismos envolvidos.

Futuras pesquisas são necessárias para explorar melhor essas interações nos cérebros de fêmeas e machos e entender como tratamentos que visam o ERβ poderiam trazer benefícios na doença de Alzheimer e outras condições neurológicas.

De modo geral, este estudo fornece insights sobre o papel complexo da sinalização hormonal na saúde cerebral, particularmente em relação à doença de Alzheimer, e ressalta a importância de considerar as diferenças de gênero na pesquisa e nas estratégias de tratamento.