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Astrovírus Humanos: Uma Preocupação de Saúde Crescente

Os astrovírus humanos causam diarreia significativa em crianças ao redor do mundo.

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Índice

Os astrovírus humanos (HAstVs) são vírus pequenos que causam diarreia em crianças. Eles são uma das principais causas de diarreia viral no mundo todo. Pesquisas mostram que, aos dois anos, mais de um terço das crianças já foi infectado pelo HAstV. Esses vírus são principalmente transmitidos por mãos sujas, comida ou água. Enquanto pessoas saudáveis geralmente se recuperam rápido das infecções por HAstV, quem tem o sistema imunológico mais fraco pode enfrentar doenças que demoram mais pra passar. Crianças pequenas e indivíduos com Imunidade comprometida estão em maior risco, especialmente em regiões mais pobres ou tropicais, onde diarreia é mais comum.

Tipos de HAstV

Existem diferentes tipos de HAstV, com oito sorotipos (HAstV1-8) reconhecidos. Desses, o sorotipo 1 é o mais comum no mundo todo. Algumas formas mais novas, chamadas clados VA e MLB, podem ter vindo de vírus de animais e estão ligados a infecções cerebrais sérias em pessoas com o sistema imunológico fraco. Também foram relatados problemas cerebrais causados por HAstV clássico. Notavelmente, infecções cerebrais relacionadas a astrovírus frequentemente foram encontradas em fazendas onde os animais são criados intensivamente.

Apesar do grande impacto do HAstV na saúde pública, atualmente não existem vacinas ou tratamentos específicos disponíveis pra esses vírus.

Potencial para Vacinas

Pesquisas indicam que pode ser possível desenvolver uma vacina pra HAstV. Evidências sugerem que pessoas que foram infectadas pelo HAstV podem desenvolver imunidade duradoura. Nos adultos, a presença de Anticorpos contra o HAstV é extremamente alta, e casos graves da doença são menos comuns se comparados às crianças. Alguns estudos acharam que esses anticorpos podem ajudar a diminuir a gravidade das infecções por HAstV. Por exemplo, um caso mostrou melhora em um paciente com uma infecção duradoura de HAstV depois de receber tratamento com anticorpos.

Porém, os cientistas ainda precisam entender mais sobre como esses anticorpos funcionam contra o HAstV. Em particular, não está claro como os anticorpos interagem com a casca externa do vírus ou quais partes dessa casca são importantes pra sua função.

Estrutura do HAstV

O vírus HAstV é pequeno, com uma casca redonda feita de proteínas e um genoma de RNA por dentro. Essa casca externa é composta por 180 unidades de proteína, dando a ele uma forma específica. A forma inicial da proteína é grande, mas é cortada dentro da célula, o que é importante pra que o vírus consiga sair da célula. Essa proteína menor então passa por mais alterações fora da célula pra se tornar infecciosa.

Pesquisas mostraram que essa casca externa de proteína tem espinhos que ajudam o vírus a se ligar e entrar nas células humanas. Anticorpos que visam esses espinhos podem impedir que o vírus infecte as células, enquanto os que visam o núcleo do vírus não mostraram essa capacidade. Recentemente, os cientistas descobriram um receptor no corpo humano que ajuda o vírus a entrar nas células, e esse receptor se liga ao espinho na casca do HAstV.

Locais de Ligação dos Anticorpos

Até agora, foram identificadas apenas algumas regiões onde os anticorpos neutralizantes se ligam ao HAstV. Duas regiões importantes foram encontradas no espinho, mas pode haver mais locais de ligação que ainda não foram descobertos. Os pesquisadores identificaram três novas regiões onde os anticorpos neutralizantes se ligam ao espinho do HAstV. Ao examinar essas regiões, eles buscam entender como esses anticorpos funcionam pra prevenir infecções.

Métodos de Laboratório

Pra estudar o HAstV e os anticorpos contra ele, os pesquisadores usam várias técnicas de laboratório. Eles cultivam células em condições especiais e depois as infectam com HAstV. Eles podem criar versões modificadas das proteínas do espinho do HAstV e dos anticorpos pra ver como eles interagem. Eles também medem o quão bem esses anticorpos conseguem neutralizar o vírus.

Um método comum envolve o cultivo de células chamadas Caco-2, que são frequentemente usadas em estudos de HAstV. As células são tratadas com diferentes anticorpos junto com o vírus pra ver quão efetivamente os anticorpos conseguem bloquear o vírus de infectar as células.

Ensaios de Neutralização e Competição

Em vários experimentos, os pesquisadores testaram se os anticorpos conseguiam impedir que o HAstV se ligasse às células ou até mesmo desanexar o vírus uma vez que ele já estava ligado. Eles descobriram que certos anticorpos foram eficazes em parar o vírus de se agarrar. Curiosamente, apenas um anticorpo conseguiu desanexar o vírus uma vez que estava ligado às células.

Pra investigar como esses anticorpos funcionam, os cientistas também testaram se eles competem com o receptor recém-descoberto que o vírus usa pra entrar nas células. Eles descobriram que vários anticorpos conseguiram bloquear esse receptor de se ligar ao HAstV, indicando um modo potencial de como esses anticorpos protegem contra infecções.

Estruturas dos Anticorpos

A estrutura dos anticorpos e seus locais de ligação têm sido estudados pra obter mais insights. Usando técnicas avançadas de imagem, os cientistas conseguiram visualizar como os anticorpos se ligam aos espinhos do HAstV. Um anticorpo foi encontrado se ligando na parte superior do espinho, enquanto outros se ligaram em locais diferentes. Essa informação é crucial pra desenhar vacinas ou terapias melhores.

Implicações para o Desenvolvimento de Vacinas

Entender como os anticorpos neutralizantes do HAstV funcionam pode ajudar no design de vacinas. Se os cientistas conseguirem criar vacinas que imitem esses anticorpos, eles podem conseguir provocar uma resposta imunológica forte nas pessoas, especialmente em crianças que são mais suscetíveis a esses vírus.

O estudo desses anticorpos também mostra a importância de mirar em partes específicas do vírus. Ao focar nas regiões que têm menos probabilidade de mudar, as vacinas podem se tornar mais eficazes.

Conclusão

Os HAstVs são uma causa significativa de diarreia em crianças pequenas, especialmente em regiões menos afluentes. Embora atualmente não existam vacinas ou tratamentos direcionados, há potencial para desenvolvimento de vacinas. Pesquisas descobriram como certos anticorpos neutralizam o vírus e protegem contra infecções. O estudo desses anticorpos continua a fornecer insights valiosos que podem ajudar na luta contra o HAstV e vírus similares, potencialmente levando a vacinas e tratamentos melhores para quem está em risco.

Fonte original

Título: Discovery of three novel neutralizing antibody epitopes on the human astrovirus capsid spike and mechanistic insights into virus neutralization

Resumo: Human astroviruses (HAstVs) are a leading cause of viral childhood diarrhea that infect nearly every individual during their lifetime. Although human astroviruses are highly prevalent, no approved vaccine currently exists. Antibody responses appear to play an important role in protection from HAstV infection, however knowledge about the neutralizing epitope landscape is lacking, as only 3 neutralizing antibody epitopes have previously been determined. Here, we structurally define the epitopes of 3 uncharacterized HAstV-neutralizing monoclonal antibodies: antibody 4B6 with X-ray crystallography to 2.67 [A], and antibodies 3H4 and 3B4 simultaneously with single-particle cryogenic-electron microscopy to 3.33 [A]. We assess the epitope locations relative to conserved regions on the capsid spike and find that while antibodies 4B6 and 3B4 target the upper variable loop regions of the HAstV spike protein, antibody 3H4 targets a novel region near the base of the spike that is more conserved. Additionally, we found that all 3 antibodies bind with high affinity, and they compete with receptor FcRn binding to the capsid spike. These studies inform which regions of the HAstV capsid can be targeted by monoclonal antibody therapies and could aid in rational vaccine design. ImportanceHuman astroviruses infect nearly every child in the world, causing diarrhea, vomiting, and fever. Despite the prevalence of human astroviruses, little is known about how antibodies block virus infection. Here, we determined high-resolution structures of the astrovirus capsid protein in complex with three virus-neutralizing antibodies. The antibodies bind distinct sites on the capsid spike domain. We find that the antibodies block virus attachment to human cells and prevent capsid spike interaction with the human neonatal Fc receptor. These findings support the use of the human astrovirus capsid spike as an antigen in a vaccine to prevent astrovirus disease.

Autores: Rebecca M. DuBois, S. Lanning, N. Aguilar-Hernandez, V. H. B. Serrao, T. Lopez, S. M. O'Rourke, A. Lentz, L. Ricemeyer, R. Espinosa, S. Lopez, C. F. Arias

Última atualização: 2024-09-16 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.14.613010

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.14.613010.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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